CAR-T疗法迎来白血病治疗新篇章

        2017年8月30日是肿瘤治疗领域一个具有里程碑意义的日子。

        美国食品药品监督管理局宣布诺华公司的Kymriah（通用名Tisagenlecleucel）成为全球首个被批准用于儿童白血病的基因疗法。

        这是继PD-1/PD-L1类药物后，肿瘤免疫治疗领域又一重磅事件。

        伴随着全球首个CAR-T 疗法Kymriah 的上市，活细胞作为一种全新的药物形式用于肿瘤治疗，预示着肿瘤免疫治疗经历百年发展终成“主角”。

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图片来源：Unsplash

        在我国，14岁以下儿童死亡原因中恶性肿瘤已排名第二。在所有儿童肿瘤中白血病占了1/3，其中95%是急性白血病，而急性淋巴细胞白血病的发病率占了急性白血病的75%。

        尽管治疗水平大幅提升，现在急性淋巴细胞白血病五年总体生存率超过85%，但在复发或难治性的患儿中却只有10%~20%。

        Kymriah的首个适应症是25岁以下的复发/难治性急性淋巴细胞白血病。

什么是CAR-T细胞疗法

        在介绍Kymriah治疗之前先了解一下什么是CAR-T细胞疗法。CAR-T细胞疗法是近年来发展迅速的癌症治疗方法，也是目前肿瘤治疗领域最具颠覆潜力的新兴技术之一。

        相较其他肿瘤治疗方法如手术、放化疗、小分子靶向药物、单抗药物以及造血干细胞移植等，具有更精准、灵活、持久等优势。

        CAR-T全称是嵌合抗原受体（Chimeric Antigen Receptor）T细胞免疫疗法。T细胞是血液中的一种淋巴细胞，在免疫反应中发挥重要作用。

        简单来说，CAR-T就是利用患者自身的免疫细胞来攻击癌细胞。

        过程是：

        先把患者自身血液中的T细胞分离出来，利用基因工程技术对细胞进行重新“编程”，让Ｔ细胞搭载一种能锁定并攻击癌细胞的特异性蛋白——即嵌合抗原受体，或者叫做CAR。

然后将携带嵌合抗原受体的T细胞大量扩增，使其实力足够强大后，重新回输到患者体内消灭癌细胞。

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图片来源：PIPETTE GIRL

CAR-T 疗法用于儿童急性淋巴白血病

        Kymriah是以白血病肿瘤细胞上一个叫做CD19的分子作为靶点，将CD19嵌合抗原受体固定在T细胞上，这样的T细胞在输入体内后会识别B细胞相关的血液肿瘤，通过直接或间接作用将其杀灭。

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        FDA对Kymriah的批准是基于一项由宾夕法尼亚大学和费城儿童医院合作进行的研究的前期结果。参与这项试验的都是25岁以下难治复发的急性淋巴细胞白血病患者。

        在接受 Kymriah 3个月后，83%的患者肿瘤细胞完全消除。

        此后2018年2月，顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》发表了Kymriah CAR-T疗法在这项试验中的结果。

        研究人员在全球11个国家的25个中心进行了为期3个月或更久的随访。其结果显示，治疗3个月后75名患者总缓解率为81%；6个月无事件生存率和总生存率分别为73%和90%；12个月无事件生存率和总生存率为50%和76%。

        CAR-T细胞在患者体内维持长达20个月，所有患者中没有发现微小残留病。同时值得一提的是，试验中的所有患者都只接受了CAR-T细胞的单次注射。

        常用的评判肿瘤治疗疗效的指标：

        总缓解率：经过治疗完全缓解和部分缓解的患者占总的可评价患者数的比例。

        无事件生存率：从治疗开始到一定时间内没有发生死亡、疾病进展、改换治疗方案、严重副作用等事件的比例。

        总生存率：肿瘤经过各种治疗后生存一定时间以上的患者比例。

        白血病微小残留病：白血病经治疗完全缓解后，体内残留少量白血病细胞的状态。此时用一般检查已难以检出白血病细胞，但实际上患者骨髓内的白血病细胞还存在。这些残存的细胞即成为白血病复发的根源。

        首位接受Kymriah CAR-T疗法的美国孩子Emily对治疗反应良好，最终挣脱了死神的束缚。13岁的她目前正健康成长，体内仍然能检测到CAR-T细胞。

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 康复5年后的Emily

        作为一种全新的活细胞治疗药物，Kymriah CAR-T疗法的临床安全性和有效性也在密切观察中。

        细胞因子释放综合征是 CAR-T 疗法的主要安全问题。这种综合征的发生是由于CAR-T细胞在体内短时间内被激活，分泌大量细胞因子，导致了剧烈的免疫反应。

        伴有细胞因子释放综合征的近一半患者需要重症监护，40%的患者出现神经系统不良事件。此外，在采用自体细胞回输治疗中，T细胞的体外扩增这一步耗时费力。如何确保细胞制备成功是保证患者得到必要治疗的重中之重。

        从Kymriah一年多的使用结果来看，部分患者的CAR-T细胞在编辑后，转为活性“杀手”细胞的扩增量不够因而无缘于CAR-T细胞治疗。

        尽管如此，研究者依然认为，CAR-T疗法让血液肿瘤有了全新的治疗方法，对于骨髓移植后复发或治疗失败的患者来说，这项治疗给他们带来了新的希望。

        由于Kymriah价格昂贵，目前单次注射费用为47万5千美元，其应用和长期生存效益的关系也成为人们的关注点。

        来自科罗拉多大学的研究者Whittington和 McQueen等，用化疗药克罗拉滨作为对照，评估了Kymriah在患者长期生存中的价值。该研究发表在去年12月的《美国医学会杂志-儿科学》上。

        研究人员分析了三项临床研究的数据，通过统计学模型，对试验中的急性淋巴细胞白血病患者的长期生存进行了推算。结果显示，总费用为66万7千美元的Kymriah可以使生存寿命延长10年，而有生活质量的时间为9年。

        相比之下，克罗拉滨的总费用33万7千美元仅使生存寿命延长2年。换句话说，每年在Kymriah上花费3万7千到7万8千美元可以换取有生之年有质量的生活。因此，Kymriah虽然价格昂贵但物有所值。

        研究者建议支付方和药物研发者通过开发新的支付模型、提高长期疗效等方法，为高价值的换来的生命延续保驾护航。

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图片来源：Unsplash

中国对CAR-T疗法的贡献和挑战

        目前全球范围内已经有2款CD19 CAR-T细胞免疫疗法产品获批上市，分别是诺华的Kymriah和Kite Pharma的Yescarta。而正在临床试验阶段的CAR-T细胞治疗，中美两国占了全球的80%。中国已经跻身全球CAR-T 研发第一梯队。

        截至2018年8月，国内在临床试验登记网站ClinicalTrials.gov上登记的CAR-T临床研究项目共158个，涉及靶点超40个。其中超过一半项目集中于血液肿瘤，尤其以靶向CD19的研究数量居多。

        国家药品监督管理局已经批准明聚生物的CAR-T产品JWCAR029的新药临床试验申请，这是国内首个获准临床试验的CD19靶向CAR-T产品。

        与此同时，海外CAR-T企业也纷至沓来。继 Kite Pharma和Juno Therapeutics相继以合资方式抢滩中国后，CAR-T“领头羊”诺华制药与西比曼生物科技也宣布达成战略合作协议，为中国患者在华生产CAR-T细胞治疗。

        为使CAR-T疗法更标准化科学化，专家建议，对CAR-T治疗采用与药物相同的方式监管、建立患者数据库，将所有使用CAR-T的医院及研究单位和CAR-T特征等资料放入公开数据库使其得到监管和约束，为CAR-T治疗的安全性积累更多临床数据。

        同时，还应不断改进制造工艺以提高效率，确保安全和高质量的最终产品。

        就在不久前，CAR-T疗法被美国肿瘤学会评为2018年的“年度进展”。除了CD19，针对CD19与CD22的双靶点CAR-T也正在试验中，它将有效减低CD19脱靶效应。

        在全球CAR-T细胞免疫技术发展势头强劲的今天，相信在不久的将来，医学科学家们的不懈努力会带给我们新的惊喜，让更多白血病患者在CAR-T治疗中获益。

参考文献： 

        1.http://m.news.cctv.com/2018/10/16/ARTItlwcoyve9denvvmTM7r9181016.shtml

        2.Maude SL, Teachey DT, Rheingold SR, et al. Sustainedremissions with CD19-specific chimeric antigen receptor (CAR)-modified T cellsin children with relapsed/refractory ALL. J Clin Oncol 2016;34:Suppl15:3011-3011. abstract.

        3.Grupp SA, Maude SL, Shaw PA, et al. Durable remissions inchildren with relapsed/refractory ALL treated with T cells engineered with aCD19-targeted chimeric antigen receptor (CTL019). Blood 2015;126:681-681. abstract.

        4.Shannon L. Maude, Theodore W. Laetsch, Jochen Buechner etal. Tisagenlecleucel in Children and Young Adults with B-Cell LymphoblasticLeukemia. N Engl J Med 2018; 378:439-448

        5.Whittington M.D.,McQueen R.B, Ollendorf D.A. et al. Long-term Survival and Value of ChimericAntigen Receptor T-Cell Therapy for Pediatric Patients with Relapsed orRefractory Leukemia. JAMA Pediatr. 2018;172(12):1161-116

        6.The global landscape ofcancer cell therapy. Nature Reviews Drug Discovery. Cancer Research Institute NatureReviews Drug Discovery. 2018; 465–466

        7.2018年CAR-T疗法行业及投融资分析报告。鲸准研究院https://vcbeat.net/ZDNlZTYyNzA1Y2VmNmM0MTk2Nzk2ZGFiZTY1YTQwMjQ=

        8.https://www.cellbiomedgroup.com/newsroom/cbmg-car-t?lang=cn

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