肝母细胞瘤

一、概述

1.总述

概述：肝母细胞瘤（hepatoblastoma, HB）是儿童期最常见的肝脏恶性肿瘤，常因家长在给患儿洗澡或换衣服时摸到腹部包块而就诊。
好发人群：80-90%发生在5岁以内。
表现：早期多无症状，患儿常因偶然发现的腹部肿块就诊。
治疗：化疗和手术为主。
预后：目前肝母细胞瘤总体生存率在80%。

2.疾病定义

肝母细胞瘤是儿童期最常见的肝脏恶性肿瘤，占儿童肝脏原发恶性肿瘤的90%。肝母细胞瘤从肝细胞前体细胞发展而来。

3.流行病学

肝母细胞瘤占儿童肝脏原发恶性肿瘤的90%，发病率约为0.7/100万-1/100万，80-90%发生在5岁以内。男女比例1.5-2：1。

4.疾病类型

（1）组织学分型
按照组织学分型可分为上皮型、上皮与间叶混合型。
● 上皮型的肿瘤由不同发育阶段的肝脏上皮成分构成，又分为：
● 胎儿型，进一步分为：
● 分化良好的胎儿型（单纯胎儿型伴低有丝分裂活性，<2/10高倍视野）：该亚型完全由1～2层类似于胎儿肝细胞的肿瘤细胞组成，细胞呈细梁状排列，不包含任何其他亚型的肿瘤成分。该亚型预后良好。
● 拥挤的胎儿型（核分裂活跃，≥2/10高倍视野）：该亚型的病例样本在显微镜下细胞排列拥挤、细胞糖原含量少、核分裂活跃、核仁明显，可能包含部分分化良好的胎儿型肿瘤细胞。
● 多形性胎儿型（分化差型）：该亚型肿瘤细胞特征类似于胎儿型或胚胎型，但核的形状不规则、染色质粗糙，可以见到明显的核仁，核分裂象可以增加。这一亚型较少见，多见于化疗后或肝母细胞瘤的转移灶，出现这一亚型并不意味着预后不好。
● 间变性胎儿型（核明显增大、深染、伴多形性）
● 胚胎型：这一亚型的特征是部分肿瘤细胞表现为单板和簇状排列，细胞较小，直径10～15 μm，圆形或成角的不规则形。胞质稀少，核质比明显增大，肿瘤细胞经常聚集成腺样、腺泡状和假腺样结构。该亚型通常和胎儿型的肿瘤细胞混合出现。
● 小细胞未分化型（small cell undifferenciated, SUC）：这个亚型的肿瘤里包含小细胞未分化成分。这些小细胞呈束状或巢状排列，细胞大小比淋巴细胞稍大，直径约7～8 μm，胞质稀少，染色质细腻，核仁不明显。同时，这些小细胞表达CK8/18 和波形蛋白，不表达甲胎蛋白（AFP）和Glypican⁃3，因此这个亚型的患儿甲胎蛋白水平可能不升高。该亚型可进一步分为INl1阳性型和INl1阴性型，总体来说预后相对其他亚型较不理想。
● 粗大小梁型：肿瘤细胞排列上显示出明显的粗梁结构，通常小梁厚度超过6层肿瘤细胞，在肿瘤内一般可见一定数量的胎儿型或胚胎型肝母细胞瘤区域。
● 胆管母细胞型：该类型部分肿瘤细胞呈现胆管分化，表达胆管上皮标志物（如CK7、CK19等）。
● 上皮与间叶混合型的肿瘤，其构成除了肝脏上皮成分外，还包括其他来源的上皮和间叶来源的肿瘤成分。该类型又分为：
● 伴畸胎样特征的混合型：该亚型肿瘤中混有非肝来源的上皮成分，如原始内胚层、神经管样结构、黑色素、鳞状上皮和腺上皮等异源性成分等。
● 间质来源（不伴畸胎样特征) 的混合型：该亚型肿瘤中除上皮成分外，还可见各种成熟或不成熟的间叶成分，最常见的间叶成分是骨样组织、软骨组织和横纹肌组织。
（2）疾病分期
肝母细胞瘤目前根据两个分期系统来进行分期：治疗前分期（PRETEXT）与化疗后的手术前分期（POST-TEXT）、改良的COG Evans分期系统。
● 治疗前分期（PRETEXT）与化疗后的手术前分期（POST-TEXT）
治疗前分期（PRETEXT）的分期依据是治疗前肿瘤累及肝脏的范围，主要用来评估初诊手术完整切除的可行性。化疗后手术前分期（POST-TEXT）的分期依据是新辅助化疗后肝脏肿瘤的累及范围，主要用于评估延期手术完整切除的可行性。各期定义如下：
PRETEXT/POST-TEXTⅠ：肿瘤局限在一个肝区，相邻的另外3个肝区无肿瘤侵犯。
PRETEXT/POST-TEXTⅡ：肿瘤累及一个或两个肝区，相邻的另外2个肝区无肿瘤侵犯。
PRETEXT/POST-TEXTⅢ：2个或3个肝区受累，另1个相邻肝区未受累。
PRETEXT/POST-TEXTⅣ：肿瘤累及所有4个肝区。
● 改良的COG Evans分期系统
Ⅰa 期：肿瘤完全切除，组织病理学类型为单纯胎儿型。
Ⅰb 期：肿瘤完全切除，除单纯胎儿型以外其他组织病理学类型;。
Ⅱ期：肿瘤基本切除，有镜下残留 。
Ⅲ期：肿块有肉眼残留; 或基本切除伴淋巴结阳性; 或肿瘤破裂或腹膜内出血;
Ⅳ期：诊断时发生远处转移，不论原发病灶是否完全切除。
（3）疾病危险度分组
目前，中国的肝母细胞瘤治疗根据PRETEXT 分期、COG分期、诊断时甲胎蛋白（AFP） 水平、病理亚型、是否存在远处转移等因素，综合SIOPEL及COG协作组的危险度分层标准，并结合我国实际情况，将初诊肝母细胞瘤的患儿分为极低危组、低危组、中危组和高危组。
● 极低危组：术后COG 分期为Ⅰ期，且组织病理学类型为分化良好的单纯胎儿型患儿。
● 低危组符合以下任何一项或多项：
  ● 血清甲胎蛋白≥100 ng /ml 的PRETEXTⅠ 期或Ⅱ期，且不包括以下情况：侵犯门静脉( P + ) 、侵犯下腔静脉或者肝静脉( V + ) 、远处转移( M + ) 、肝外腹内疾病( E + ) 、肿瘤破裂或腹膜内出血( H + ) 、侵犯淋巴结( N + ) 。
  ● 术后COG 分期为Ⅰ期或Ⅱ期，且组织病理学类型为非单纯胎儿型和非小细胞未分化型。
● 中危组符合以下任何一项或者多项：
  ● 术前PRETEXTⅢ期。
  ● 术后COG 分期为I 期或Ⅱ期，且组织病理类型为小细胞未分化型。
  ● 术后COG 分期为Ⅲ期。
● 高危组符合以下标准任何一项或者多项：
  ● 血清甲胎蛋白 ＜100 ng/ml。
  ● 术前PRETEXTⅣ期。
  ● 术后COG 分期为Ⅳ期。
  ● 侵犯门静脉( P + ) 、侵犯下腔静脉或者肝静脉( V + ) 。

二、病因

1. 总述

引起肝母细胞瘤的原因目前还不明确。有些遗传疾病和先天因素与肝母细胞瘤发生风险有关,如贝–维综合征、家族性腺瘤性结肠息肉、偏侧肥大等。

2. 基本病因

肝母细胞瘤从肝细胞前体细胞发展而来。但具体的发病原因还不明确。

3. 诱发因素

有些遗传疾病和先天因素与肝母细胞瘤发生风险有关，包括：
● 贝–维综合征（Beckwith-Wiedemann syndrome）：这种遗传疾病是由于控制生长发育的基因出现异常而引起的，可在身体各部位引起过度生长，和许多肿瘤（包括肝母细胞瘤）的风险增高有关。
● 家族性腺瘤性结肠息肉（familial adenomatous polyposis）：这是一种罕见的遗传性胃肠道疾病，其发病与增高的肝母细胞瘤风险相关。
● 偏侧肥大（hemihypertrophy）：该疾病表现为单侧身体（左侧或右侧）的过度生长，其患儿有更高的肝母细胞瘤风险。.
● 感染过乙肝病毒的幼儿，患上肝母细胞瘤的风险也会增加。

三、症状

1. 总述

肝母细胞瘤的症状和肿瘤大小以及是否转移有关，早期多无症状，患儿常因偶然发现的腹部肿块就诊。

2. 典型症状

肝母细胞瘤早期症状不明显，患儿通常看上去状况良好，有的可能有轻度贫血，但通常无其他症状。之后，肿瘤迅速生长，可出现腹部肿块，这是肝母细胞瘤最常见的症状，也是多数患儿就诊的原因。
其他临床表现有腹部鼓胀、腹痛、食欲减退、头晕、呕吐等。疾病晚期可能出现黄疸、腹水、发热、贫血、体重下降，腹壁上可能出现静脉怒张。

3. 伴随症状

在少数患者中，可能会出现人绒毛膜促性腺激素分泌导致的青春期性早熟表现。如果肿瘤压迫到神经，也可能会引起背痛。晚期如果腹腔肿瘤巨大，可能会造成呼吸困难。

四、就医

1. 总述

肝母细胞瘤早期症状不明显，有明显的症状时（如腹部肿块）肿瘤通常已经长得较大了，因此一旦发现相关症状，应及早就医。早发现早就医。
肝母细胞瘤的诊断标准为：
● 儿童伴有腹部包块，存在典型的肝母细胞瘤影像学表现及血清甲胎蛋白异常升高。
● 典型的影像学表现：腹部CT 提示肝内单发或多发的实性为主的软组织包块，血供丰富，可侵犯重要血管，可见钙化灶及囊性坏死。腹部超声显示单发实质性包块，少数病例可为多发病灶，病灶边缘清晰，回声轻度增强。
肝母细胞瘤的确诊需依据肿块切除或穿刺取样后的病理检查结果。

2. 就诊科室

肿瘤科、儿科、儿外科

3. 相关检查

（1）实验室检查
● 血清甲胎蛋白（AFP）水平检查：大多数肝母细胞瘤患儿的血清甲胎蛋白水平有异常升高，其升高程度与临床病情相关。同时，血清甲胎蛋白异质体的检测有助于诊断肝母细胞瘤，在残留病灶和新生肝组织的鉴别诊断中具有一定价值。
● 其它血生化检查：检查肝功能( 谷丙转氨酶、直接胆红素) 、肾功能( 尿素氮、肌酐、尿酸)、肌酐清除率、血/尿β2微球蛋白、电解质系列、血清乳酸脱氢酶(LDH)、铁蛋白、心肌酶谱、凝血功能。
● 血常规
● 尿常规和大便常规
● 病毒感染检测：乙肝两对半、丙肝、巨细胞病毒（CMV）、EB病毒（EBV），输血前进行传染病筛查( 除乙肝及丙肝抗体外，还需进行梅毒、艾滋病毒检查) 。
● 必要时可检查免疫功能（IgG、IgM、IgA、外周血T细胞、B细胞及NK细胞亚群比例与绝对值）。
（2）影像学检查
● 腹部超声检查：可判断肿块大小、结构及性质，了解门静脉及肝静脉有无瘤栓形成。
● 胸部CT（平扫或增强）：可用于了解有无肺转移。
● 腹部核磁共振（MRI）：用于检查判断肿块密度、有无钙化和骨化及与周围组织的关系。在对核磁共振造影剂过敏、确实无法镇静或其他特殊情况下，可考虑用腹部CT替代腹部核磁共振。
● 如有必要，还可能需要进行头颅核磁共振（MRI，Ⅲ、Ⅳ期患者）和全身骨扫描。
（3）病理学检查
病理学分析是肝母细胞瘤明确诊断的基础，可以据此对疾病进行分型和分期。需要通过手术或穿刺等方式活检取样。对于体积较小、预计可完整切除的肿瘤，通常手术切除并送病理学检查；而体积较大的肿瘤，目前常先取样活检（通过粗针穿刺、开放手术或腹腔镜手术），明确诊断及分期和危险度分组，进行化疗后再手术切除。具体的检查包括：
● 显微镜下进行组织形态学观察。
● 检测甲胎蛋白（AFP）、磷脂酰肌醇蛋白多糖3、β-连接蛋白、谷氨酰胺合成酶（GS）、波形蛋白、肝细胞抗原、整合酶相互作用因子（INI1）。
● 检测CK7、CK19、CD34、Ki－67 有助于提示肿瘤是否向胆管细胞分化、明确肝血窦之间肝细胞索的数目和肿瘤细胞的增殖指数。
（4）其他检查
包括心电图、心彩超、心功能、听力检查。必要时需进行骨髓细胞学检查。

4.鉴别诊断

（1）肝细胞癌
肝细胞癌多见于年长儿童（多为10-14岁），在儿童原发性肝脏恶性肿瘤中所占比例较低。当乙肝病毒检测阳性时，尤其注意应与肝母细胞瘤鉴别诊断。肝母细胞瘤中一般存在明暗相间的结构、细胞大小形态较一致、细胞间存在髓外造血；而肝细胞癌细胞之间差别比较大，没有明暗相间的结构和髓外造血。粗梁型肝细胞癌与粗大小梁型肝母细胞瘤容易混淆。尽管二者的肿瘤细胞排列都显示明显的粗梁结构， 但如果仔细寻找，可以粗大小梁型肝母细胞瘤肿瘤内见到典型的胎儿型或胚胎型肝母细胞瘤区域，而粗梁型肝细胞癌则无此特征。
（2）婴儿型肝脏血管内皮瘤
婴儿型肝脏血管内皮瘤是儿童中常见的肝脏良性肿瘤，多发于6个月以下的婴儿。其常见症状包括弥漫性的腹部膨大、腹胀、腹部肿块、黄疸，以及呼吸窘迫等，容易与肝母细胞瘤的表现混淆。通常可通过CT平扫来鉴别，血清甲胎蛋白（AFP）水平也可作为鉴别诊断的辅助依据。
（3）肝脏生殖细胞肿瘤
肝脏生殖细胞肿瘤主要包括肝脏畸胎瘤、肝脏卵黄囊瘤、肝脏绒毛膜癌。原发的儿童肝脏生殖细胞肿瘤非常罕见。其症状包括腹胀、恶心、呕吐等，有时会出现黄疸，有的患者可能会出现血清甲胎蛋白水平升高，可能与肝母细胞瘤混淆。可以通过病理学检查来鉴别。
（4）肝间叶性错构瘤
肝间叶性错构瘤是一种罕见的肝脏良性肿瘤，多发生于5岁以下的儿童，大多数患儿的确诊年龄在2岁以下。肝间叶性错构瘤的主要症状为腹部膨大，少数患儿可能出现黄疸、呼吸困难、恶心呕吐等症状，可能与肝母细胞瘤混淆。但肝间叶性错构瘤通常不伴有血清甲胎蛋白水平升高，组织病理学也和肝母细胞瘤非常不同，可据此鉴别。
（5）胆管细胞癌
胆管细胞癌在儿童中很罕见，常见症状有黄疸、皮肤瘙痒、体重减轻、食欲下降、发烧等，有时会与胆管母细胞型肝母细胞瘤混淆。胆管细胞癌组织往往表现为典型的腺癌结构，促纤维增生明显，较易与胆管母细胞型肝母细胞瘤区分。
（6）其他恶性肿瘤的肝转移
有些恶性肿瘤的肝转移容易与小细胞未分化型肝母细胞瘤混淆，如神经母细胞瘤、淋巴瘤、尤文肉瘤、胚胎性横纹肌肉瘤和促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤等。可以通过以下几个方面来鉴别：
● 肿瘤发生部位。如果影像学能明确肿瘤位于肝脏内，则肝母细胞瘤的可能性大。
● 肝细胞分化痕迹。如果样本里能找到少量胞质内糖原、脂质空泡或胆色素，则肝母细胞瘤的可能性大。
● 如果能找到髓外造血细胞，则肝母细胞瘤的可能性大。
● 还可以通过免疫组织化学、电镜检查等检查来协助诊断。

五、治疗

1. 总述

肝母细胞瘤的治疗主要是手术结合化疗。若可直接手术（见下文“手术”部分“初诊手术切除指征”）则可先手术后根据需要化疗。不可直接手术的（见下文“手术”部分“延期手术指征”）可先进行化疗后进行延期手术。少数情况需要肝移植或介入等手段干预。
肝母细胞瘤在治疗前，一定要综合评估。如果患者有远处转移，需要先给予化疗。

2. 手术 

如果患者病情满足初诊手术切除指征，则可先手术，再根据需要进行化疗。如果不满足初诊手术切除指征，则先进行新辅助化疗，待肿瘤满足延期手术指征后，再进行手术。
（1）初诊手术切除指征
● 美国麻醉师协会评分1 ～ 2级。
● 经影像学评估，残存肝脏组织大于原体积的35%，功能能够满足代谢需要。
● PRETEXTⅠ、Ⅱ期的单发肿瘤病灶，距离重要血管有足够间隙（≥1厘米）。
● 预计镜下残留( COGⅡ期) 无需二次手术。
（2）延期手术指征
● PRETEXTⅢ期、Ⅳ期患儿，在活组织检查明确诊断先行新辅助化疗后，再行延期手术。
● 化疗后评估为POST－TEXT Ⅰ期、Ⅱ期，或没有重要血管（门静脉或下腔静脉）累及的POST－TEXT Ⅲ期患儿，可行肝叶切除或分段切除。
● 对PRETEXT Ⅳ期和化疗后评估为POST － TEXT Ⅲ期并伴有下腔静脉（V+）或门静脉（P+）累及的患儿，应该尽早转入具有复杂肝段切除或肝移植能力的医院治疗.
● 化疗后仍残留肺或脑单发转移病灶者，可行残留病灶手术切除。

3. 化疗

按照不同危险度给予分组治疗，定期进行疗效评估，必要时调整治疗方案。
● 极低危组患儿术后不化疗，密切随访。
● 低危组化疗方案：C5V 方案( 顺铂+5-氟脲嘧啶+长春新碱) 。每21天1个化疗周期，总疗程为4 ～ 6 个周期。
● 中危组化疗方案：C5VD 方案( 顺铂+5-氟脲嘧啶+长春新碱) 。每21天1个化疗周期，化疗2 ～ 4 个周期后择期手术，总疗程为6 ～ 8 个周期。
● 高危组化疗方案：每21 天1 个化疗周期，顺铂+ 阿霉素化疗3 个周期后评估，可行手术切除者，术后应用卡铂+ 阿霉素方案继续化疗，总疗程为6 ～ 10 个周期。顺铂+ 阿霉素方案化疗3 个周期后评估，未能手术切除者，改为异环磷酰胺+ 卡铂+ 依托泊苷方案，化疗2 个周期后继续评估手术，总疗程为8 ～ 10 个周期。

4. 肝移植

如果患者新辅助化疗后评估为POST-TEXTⅣ期或POST-TEXTⅢ期，且伴有肝静脉或下腔静脉等重要血管受累，无法手术，则可考虑进行肝移植。

5. 其他治疗

对于规范治疗后仍无法达到完全缓解的患者可试用以下治疗手段：
（1）介入治疗（TACE）
介入治疗是通过动脉将化疗药物注射到肝部，使肿瘤局部药物浓度更高、杀伤效果更强。以下情况的患儿，可以考虑介入治疗：
● 最适于介入治疗的患儿，是PRETEXT分期Ⅲ期及以上和/或肺部转移，经规范治疗后仍无法手术切除的患者。
● 等待肝移植的患儿。介入治疗可控制等待期间肿瘤的进展；
● 经3个周期的全身化疗，影像学出现新发病灶，肿瘤缩小不明显或缩小程度<50％。
需要注意的是，如果患儿有以下情况，则不能进行介入治疗，包括：碘过敏试验阳性或明显过敏体质；或全身状况差，合并严重心、肝、肾功能衰竭；或Child-Pugh C级，合并门脉主干癌栓（PVTT）；或重度全身性感染或穿刺部位炎症；或己肝内动静脉瘘；或凝血功能异常。
（2）射频消融治疗（RFA）
对于多发、且化疗后仍无法手术的肝母细胞瘤，可试用射频消融治疗。
（3）高强度超声聚焦刀治疗
难治性的多灶性、未能进行肝移植、手术后残留的患儿，也可选择高强度超声聚焦刀治疗。 

六、预后

1. 总述

目前肝母细胞瘤总体生存率在80%左右。影响预后的因素有：
● 治疗前分期（PRETEXT）：PRETEXTⅠ、Ⅱ、Ⅲ期预后比Ⅳ期更为理想。
● 治疗前以下特征和预后相对不理想有关：侵犯门静脉( P+ ) 、侵犯下腔静脉或者肝静脉( V+ ) 、远处转移( M+ ) 、肝外腹内疾病( E+ ) 、多发性肿瘤（F+）、肿瘤破裂（R+）。
● COG分期：COG分期为Ⅰa期的患儿预后较好。
● 肿瘤切除情况：肿瘤能完全切除的患儿，预后相对较好。
● 确诊时甲胎蛋白（AFP）水平：确诊时血清甲胎蛋白<100 ng/mL（婴儿为100-1000 ng/mL）的患儿（归为高危组），预后相对不好。
● 病理亚型：分化良好的胎儿型（单纯胎儿型伴低有丝分裂活性，<2/10高倍视野）预后较好，小细胞未分化型（SUC）预后相对较不理想。
● 年龄：6个月-5岁的患儿预后相对较好。发病年龄大于8岁预后较差，列入高危组进行化疗。
● 确诊时是否有转移：确诊时肿瘤已转移的患儿，预后相对不理想。

2. 并发症

（1）肿瘤破裂出血
在少数情况下，肝母细胞瘤可能会自发破裂出血，或因医源性穿刺而出现破裂出血。这会严重威胁患
儿的生命安全。
肿瘤破裂出血的症状与出血量及出血部位相关。肿瘤内部出血时症状较轻，肿瘤被膜破裂出血时可表现为剧烈腹痛、腹膜刺激征、贫血貌、心率加快，严重者出现失血性休克表现。
治疗上可选择外科手术止血或者介入治疗。如果患儿不能接受手术治疗，可进行内科治疗，限制活动，给予腹带加压包扎。如果患儿出现失血性休克的患者，应及进行抗休克治疗，可输注凝血因子、血浆及止血药物。
（2）心脏毒性
蒽环类化疗药物（如阿霉素）有心脏毒性，可能引起急性心肌损伤和慢性心功能损害。急性心肌损伤是短暂而可逆的心肌局部缺血，可能表现为心慌、气短、胸闷、心前区不适等症状。慢性心功能损害是不可逆的充血性心力衰竭，和药物累积剂量相关。
因此，在使用蒽环类药物时，需密切监测心功能(心肌酶谱、肌钙蛋白、脑钠肽、心脏彩超)。当阿霉素累积剂量≥400 ng/m2时，建议谨慎使用蒽环类药物。如果药物引起心脏功能异常，需停止用药。同时根据蒽环类药物的剂量或心肌损伤的程度，选择右丙亚胺、左旋肉碱等药物进行治疗。
（3）肝脏毒性
治疗过程中，需根据临床情况检查患儿的肝功能，但检查不宜过度频繁。每个化疗疗程前，一般都需要检查肝功能，以确定是否可以按时化疗。维持治疗期间每4 ～8 周检查1次，无特殊症状者可12 周检查1 次。
（4）神经毒性
长春新碱有神经毒性，单次剂量不得超过2 mg。常见的轻度症状有下颌疼痛、便秘、深反射减弱。有时可能会出现发声障碍。中毒表现为有持续存在的腹部绞痛、步态不稳、严重的疼痛或抗利尿激素异常分泌（SIADH）等，如有这类症状，应减量使用长春新碱或停用。
（5）肾脏毒性
患儿伴有肾脏功能障时，可导致铂类药物（如顺铂、卡铂）排泄延迟，从而加重其毒副作用。因此，如果患儿的血清肌酐＞100 μmol/L 或＞2 倍正常值，应该让患儿通过口服或静脉途径水化。水化后检查内生肌酐清除率（CCR），或通过同位素肾图测算肾小球滤过率。
（6）听力损害
铂类化疗药物（如顺铂和卡铂）可能引起约60％的婴幼儿出现不同程度的双侧永久性、进行性高频听力损伤，因此，初次化疗前、每2疗程及化疗结束时，需进行听力检查，了解患儿听力情况。如果出现听力损害，应根据损伤程度，减少顺铂、卡铂剂量，必要时采用其他药物或方案替代。
化疗结束后，需每半年检测一次听力，直至停药5年。
（7）中性粒细胞缺乏伴发热
化疗可能导致患儿中性粒细胞缺乏。化疗结束24小时以后，如外周血中性粒细胞绝对值≤1.0×109 /L，可使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF，俗称升白针）或粒-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）。预期会出现较长时间粒细胞缺乏者也可以使用。
同时，中性粒细胞缺乏的患儿可能会因此出现感染，导致发热，进展通常相当迅速，需及时对感染进行恰当处理。在查明病原体的同时，须立即给予初始经验性治疗，待病原体明确后，再进行针对性治疗。
（8）贫血
治疗中的患儿有时会出现贫血，一般可以通过输注红细胞缓解贫血。若患儿血红蛋白在60 g /L 以下，则必须输注。
（9）血小板减少
血小板计数＜20×109 /L 时应输注血小板，伴有明显出血症状或感染表现时，输注指征可适当放宽。
（10）预防卡氏肺囊虫感染
治疗中的患儿建议长期服用复方磺胺甲噁唑（SMZco）以预防卡氏肺囊虫感染，直至化疗结束后3 个月。

3. 复发

肝母细胞瘤复发病例较少，其确诊复发的标准为：活组织检查证实，有明确的影像学证据，且血清甲胎蛋白（AFP）4 周内连续3 次增高。
目前，复发的肝母细胞瘤尚无标准疗法，通常结合手术、化疗、肝移植、射频消融治疗（RFA）等方法综合治疗。其预后与复发部位、原发肿瘤的治疗及患儿的具体病情相关。

七、日常

1. 总述

遵医嘱完成治疗，保持良好的生活习惯。结束治疗后应定期随访，以便监测复发及远期效应。同时，在日常生活中，需给患儿提供营养均衡的饮食，鼓励适量活动，并在情绪上给予患儿积极鼓励。

2. 随访

治疗结束后第1年：每月体检并检查血清甲胎蛋白（AFP）水平，每3个月拍1次胸片和腹部核磁共振（MRI）或腹部B超。
治疗结束后第2～3 年：每6个月体检1次，并检查血清甲胎蛋白（AFP）水平，拍胸片和腹部核磁共振（MRI）或腹部B超。
治疗结束后第4～5 年：每12个月体检1次，并检查血清甲胎蛋白（AFP）水平，拍胸片和腹部B超。如果患儿治疗时存在肺转移，需进行胸CT 检查，第1年每3个月1次，第2年每4 个月1 次，第3～4 年每6个月1次。
患儿需进行心电图检查和心脏超声检查至停药后2 年。应用铂类者需进行听力检查至停药后2 年。

3. 日常生活管理

（1）休息与运动
需要保障患者的睡眠时间，规律且有质量的睡眠对身体恢复和免疫力都很有帮助。适宜的睡眠环境（通常为光线暗、安静、温度适宜的环境）可能对提高患者睡眠质量有所帮助。
如果患者的身体条件允许，可以鼓励和协助患者进行一些简单的活动。适量的运动对防止肌肉萎缩、增强体力和耐力、促进食欲等是有所帮助的。
（2）饮食
建议为患者提供营养丰富且均衡的饮食，保障优质蛋白质（如肉、蛋、奶、禽、鱼虾、大豆及大豆制品、藜麦等）的摄入，同时多吃五谷杂粮和蔬菜水果，以保证其它营养素的摄入。治疗期间的患者免疫力会下降，应避免过期、变质、不洁及可能有食品安全问题的食物。具体的饮食建议可咨询所在医院的营养师。

4. 特殊注意事项

应保留好患儿的所有就诊及治疗记录，以便日后复查和就医时作为参考。

5. 日常病情监测

需关注术后并发症，化疗引起的副作用（如脱发、疲劳、呕吐等）、肿瘤转移复发、生长发育问题等等问题。当出现发热、症状恶化、新的症状以及治疗引起的副作用时，及时咨询医生。

6. 预防

由于肝母细胞瘤病因尚不明确，因此尚无相应的预防方法。但已知某些疾病与肝母细胞瘤风险增高有关（见“诱发因素”）。因此，如果孩子有这类疾病，应定期进行肝母细胞瘤的筛查。
同时，由于肝母细胞瘤早期症状不明显，有明显的症状时肿瘤通常已经长得较大了，因此一旦发现相关症状，应及早就医，以便尽早确诊和治疗。

八、参考资料

1.https://www.stanfordchildrens.org/en/topic/default?id=hepatoblastoma-90-P02728
2.https://www.chop.edu/conditions-diseases/hepatoblastoma-liver-cancer
3.儿童肝癌治疗PDQ专业版：https://www.cancer.gov/types/liver/hp/child-liver-treatment-pdq#_581_toc
4.儿童肝癌治疗PDQ患者版：https://www.cancer.gov/types/liver/patient/child-liver-treatment-pdq
5.儿童肝母细胞瘤诊疗规范（2019 年版）编写审定专家组. 儿童肝母细胞瘤诊疗规范（2019 年版）. 临床肝胆病杂志. 2019, 35(11): 2431-2434．
6.中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会，中华医学会小儿外科分会肿瘤专业组. 儿童肝母细胞瘤多学科诊疗专家共识（CCCG-HB-2016）. 中华小儿科杂志. 2017, 38(10): 733-738.
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8.https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/9331/childhood-hepatocellular-carcinoma
9.周莺，顾晓红，奚文华，朱铭. 婴儿型肝血管内皮瘤的CT表现. 2009. 15: 64-67.
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九、审核专家

上海交通大学医学院附属新华医院小儿血液/肿瘤科主任  袁晓军
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