汤燕静教授：CAR-T能取代化疗吗？做了贝林妥之后还能做CAR-T吗？

《专家来了》有幸邀请到上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心血液/肿瘤科汤燕静教授，解答了CAR-T治疗相关问题。

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Q：做完CAR-T已经4个月，2个月左右B细胞骨髓和外周血重建了，后面需接移植吗？

A：建议移植。早期重建（做完CAR-T后一个月左右骨髓有重建）的患儿后续复发概率相对高。假如目前孩子有很好的供体，家长也有较强的经济能力，那么推荐做移植。

针对这种情况，我们中心目前还可以用加强CAR-T的挽救治疗，在靶点没有丢失的情况下用人源化的双靶做一个巩固，巩固后一两个月再评估B细胞重建情况。

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Q：自体CAR-T和异体CAR-T有什么区别？为什么异体CAR-T被叫做非编辑式CAR-T？

A：（1）在CAR-T治疗中，可以把细胞看作战士，是否能打得过肿瘤这个敌人，就取决于战士的数量和功能。自体CAR-T是从患者自己身上取血制备，大部分急淋B会采用这种方式。但有的患者细胞功能不好，细胞在数量和功能上都不能保证打得过敌人，那么自体CAR-T会影响缓解和长期预后，例如伯基特淋巴瘤病人，化疗后T细胞功能已经严重受损，这时就需要用异体CAR-T。

（2）编辑式CAR-T是指先从与患者无亲缘关系的健康人上采集细胞，再利用基因编辑技术敲除会引起免疫排斥和GVHD的基因（如TCR、HLA分子等）来制备的。通过这种处理方式，减少患者自身的免疫系统排除异体的CAR-T细胞和GVHD的风险，从广义上来说也叫基因编辑的通用型CAR-T。而如果异体CAR-T的供体是同胞或父母，不经过CRISPR/CAS9等基因编辑技术的方式严格来说并不属于通用CAR-T的编辑方式，本质上与自体CAR-T类似，所以是非编辑式的CAR-T。

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Q：孩子CAR-T后5个月了，前面检查都很好，半年复查的时候B细胞重建还是不重建才是好的？

A：骨髓B细胞3个月以上才重建的患者往往复发率相对较低，预后相对较好，但靶点（尤其是CD19）丢失的情况除外。所以，如果孩子做完CAR-T后，半年都没有重建，其实是好事情，CAR-T细胞有充足的时间清除体内的残留。

但B细胞的缺乏会导致免疫球蛋白缺陷，只能通过输注丙球来补充，这就会造成两个问题，一是经济支出较大，二是容易感染。所以，一般对于原发病来讲3个月不重建就属于比较好的情况，当然6个月以上复发率更低。

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Q：CAR-T目前在治疗急淋T和髓系的白血病方面，到底效果怎么样？

A：在CAR-T治疗T系白血病方面，我们已经做了很多努力，但目前仍面临两个问题。

第一个是细胞来源的问题。由于CAR-T是T细胞，对于B系白血病来说，CAR-T能够和肿瘤细胞区分开来，在CD3分选后，肿瘤细胞就被拦在外面；但T系白血病的肿瘤细胞也是T细胞，所以外周血有肿瘤细胞残留时采自体细胞可能出现CAR-T被污染的情况。

第二个是桥接移植的问题。B细胞的缺失可以通过输注丙球来弥补，但T细胞无可替代，T细胞缺失容易发生真菌和病毒感染以及继发肿瘤的风险，所以我们中心T系肿瘤CAR-T后还是推荐移植。其次是衔接移植的时间，如果桥接早了，肿瘤还没有被CAR-T打干净，而移植前的预处理又会把CAR-T清除掉，即便做了移植，后续复发率也会高。尤其是T淋母有大包块容易遇到这种问题，T急淋相对好一些。衔接晚了，半相合供体CAR-T还会面临CAR-T植入造成GHVD、骨髓抑制时间长以及早期复发的问题。我们中心一般在CAR-T后一个月MRD转阴及出现GVHD后桥接移植。

目前，我们已经开发了T系其他靶点，除了CD7，还有CD2、CD5、CD99、CCR9、CD38等。双靶点也在开发中，我们期待未来在T系白血病的应用上能够像B系一样不依赖移植。

AML目前我们中心开发可用的靶点有CD33、CD123、GRP78、CLL1、CD56等，还可以筛查ROR1等实体瘤靶点，AML要获得深度缓解建议多靶点CAR-T，但CD33、CD123等靶点在造血干祖细胞上表达，所以CAR-T后桥接移植。

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Q：急淋B白血病移植后复发，做的双靶点异体CAR-T已经3个月了，血小板还是一个星期输注一次，打了血小板生成素跟口服阿法曲没有效果，现在应该怎么处理？

A：移植后复发，供体采集细胞做CAR-T，预后是相当好的，大部分孩子都能够长期存活，复发率相对比较低。

针对这位孩子的情况，3个月左右CAR-T细胞还是很高，导致血象不增长，首先要确定骨髓中是什么情况，是否是骨髓抑制严重导致血小板长不出来，还是有其他的免疫因素。CAR-T做完之后，B细胞缺陷的状态，免疫因素导致的抗体破坏血小板的问题一般不会出现，可能还是骨髓增生低下的原因。

如果输血小板的频率是一周一次的话，根据骨髓情况，可以选择海曲波帕、艾曲波帕等。

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Q：听说做了贝林妥之后就不能做CAR-T了是真的吗？应该怎么选择？

A：贝林妥是好药，它也是免疫治疗，而且可及性很好。而CAR-T治疗是比较局限的，对于运输和保存的要求非常高。对于MRD有微量残留的病人，可以尝试使用贝林妥。

贝林妥之后不能用CAR-T这个说法不准确。部分病人使用贝林妥确实会影响到靶点，但这些病人并不是就不能做CAR-T了，与肿瘤细胞CD19及其他靶点的表达有关。我们中心B系可选择的CAR-T靶点还有CD20、CD22、CD72等，以及正在开发的CD9等，相信未来的选择会越来越多，对于丧失CD19等靶点的病人，也能有更多机会。

除了靶点的风险外，做了贝林妥再做CAR-T还可能会引起一些免疫原性问题，产生反应性的T细胞，这个是造成后续CAR-T治疗失败的部分原因，确实是一个比较大的问题。

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Q：什么时候CAR-T能够取代化疗成为一线的治疗方式？

A：这也是每一个做细胞治疗的医护人员的梦想。

我们中心（上海儿童医学中心）有很多只做了CAR-T，没有接受任何的化疗或者小分子靶向治疗药物的患儿，治疗效果和生活质量都比较好，唯一需要担心的是在B细胞没有重建之前，需要持续丙球，经济负担比较重，但不需要维持化疗期间每天吃药、也不需要长时间内定期做骨穿腰穿鞘注等有创操作，生活质量确实提高了很多。

另外，化疗已经有几十年的历史了，对于低危的急淋白血病而言，通过化疗，5年的生存率能够达到80%~90%以上。而CAR-T目前还是一个新型治疗手段，我们中心开展双靶点CAR-T也就4年多，CAR-T细胞结构和治疗方法还在优化中，患者随访时间不够长，在预后方面到底能不能超过化疗，复发率如何，目前还没定论。对于低危的急淋患者而言，既然化疗已经有确切的比较好的预后效果，还是首选这种治疗方式更为稳妥。

对于中高危组特别是高危组患者，如果化疗的5年无事件生存率能够达到70%左右，而CAR-T不桥接移植能达到70%左右的预后，那么降负荷之后直接CAR-T治疗也是可以选择的方法。

已经上市的CAR-T的治疗费用确实是目前的大问题，虽然一直在降价，但费用还是需要100万左右，大部分家庭难以承担。而且国内没有儿童B-ALL的适应症。如果有这方面意向的家长也可以了解咨询一下目前各种CAR-T的临床试验。

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Q：异体CAR-T桥接移植的一站式方案，移植后半年B细胞没有重建，对于一站式移植来说，B细胞没有重建是好还是不好？

A：一站式CAR-T是采用移植的预处理清髓后回输供体CAR-T细胞，2周左右再回输干细胞。一站式的CAR-T适用对象基本上是已经没有更好治疗选择的患者，比如自体淋巴细胞耗竭，CD19靶点丢失同时肿瘤负荷又很高的情况。

对于疾病本身来讲，半年B细胞没有重建复发率相对低。对于自体CAR-T后桥接移植的患者，在清髓预处理阶段CAR-T细胞也几乎清零。但一站式的方法，干细胞回输前不再预处理，所以CAR-T细胞不会被清掉，可以测一下6个月骨髓和外周血的CAR-T细胞计数和B细胞重建。如果B细胞没有重建，CD19靶点没有丢失的情况下复发率相对低。

但是要注意感染。除了B细胞的重建，T细胞、NK细胞等造血和免疫系统的重建以及TMA等其他并发症也需要关注。

文字整理 | 陈雅琪 王涵一

一审编辑 | 夏雨

二审编辑 | 左佳

排版 | 一米阳光

校对 | 何飞 阿兜兜