畸胎瘤

1.畸胎瘤是什么？

        在人类身体里，有一种细胞叫做多能生殖细胞，它在正常情况下会发育成卵子或精子。当多能生殖细胞的生长过程发生错误时，就可能会形成一种肿瘤，叫做生殖细胞肿瘤。
        生殖细胞肿瘤的成因要追溯到生命的孕育这一过程。
        在母亲的子宫中，受精卵这一个细胞会发育成一个孩子。好像播种一颗种子，会先发芽长出主干，分出枝桠，最后长出叶片，开出花朵。受精卵也要经历全能干细胞（主干）、分出几种多能干细胞（枝桠），最后长成人体的各种器官和组织（叶片和花朵）。这个过程叫做分化，需要精细的调控。一旦发生错误，很可能造成各种疾病。
        多能生殖细胞本来应该在胎儿发育过程中来到性腺（女性的卵巢和男性的睾丸），在青春期发育成卵子和精子。但它们在胚胎中迁移时，可能会误入其他部位，在错误的环境下长成肿瘤；或者虽然来到了正确的地方，但在继续发育的过程中发生错误，而形成肿瘤。
        虽然名字叫做多能生殖细胞，但实际它们有很大的分化潜力，可能错误地分化成多种组织（例如皮肤、牙齿、毛发、肌肉、骨等），而不限于生殖细胞。
        畸胎瘤是最为常见的一种生殖细胞肿瘤，在各个部位发生的生殖细胞肿瘤中都占大多数。其最大特征是肿瘤中包含多种不同组织，比如毛发或牙齿。
        临床上除了单纯的畸胎瘤，还有很多是畸胎瘤混合其他生殖细胞肿瘤的情况，例如混合卵黄囊瘤或绒毛膜癌等。

1.1畸胎瘤发生在哪些部位？

        在幼年孩子中，畸胎瘤多发生在性腺外的地方，这是由于多能生殖细胞迁移到错误部位造成的，其中最常见的是骶尾部，即臀部尾椎骨的位置，此外也可能发生于性腺、颈面部、纵隔（两肺中间）、腹膜后等。绝大多数畸胎瘤发生在人体中轴上，几乎不在四肢生长。
        在较年长儿童及青春期的孩子中，畸胎瘤多发生在卵巢和睾丸部位。在儿童卵巢肿瘤和睾丸肿瘤中，畸胎瘤是最常见的类型，多是由于多能生殖细胞异常分化造成的。此外，畸胎瘤也可能在其他部位发生，如脑部（颅内）。

1.2 畸胎瘤怎么发现，有什么症状？

        畸胎瘤最常见的症状是肿块，较大的甚至用手摸就可以感觉到，可能伴有疼痛。
        但具体到每一个病人的症状，主要还是由肿瘤的大小以及肿瘤的位置决定的：
        如果肿块长在骶尾部，那么可能会压迫肠道，造成便秘，或者压迫膀胱，发生尿失禁，再或者压迫神经，使腿部无力等等。
        如果肿块长在卵巢上，那么可能会压迫神经，造成腹痛或呕吐；也可能因为体位变动或运动发生扭转，导致突然的剧烈腹痛。
        如果肿块很大，而且长在颈部或胸部，那么可能会导致呼吸困难。
        如果肿块长在脑部，依据压迫的大脑区域，可能会造成头痛、呕吐、抽搐或言语不清等症状。

1.3畸胎瘤怎么分类？

        畸胎瘤主要分为成熟畸胎瘤和未成熟畸胎瘤。
        成熟畸胎瘤中包含的细胞都是分化良好的，例如前面提到的皮肤、毛发、肌肉、脂肪等，甚至可能有部分器官、肢体。
        未成熟畸胎瘤中包含分化不良的细胞，好像养的花长到分出枝桠却停住了，没有长出叶片和花朵。这些细胞较为原始，分裂潜力强，恶性度较高。未成熟畸胎瘤可能是混合型，也就是一个肿瘤中包含了分化良好和不良的多种细胞，也可能混合有其他种类的生殖细胞，有的会分泌激素或特定蛋白。

1.4“胎中胎”是畸胎瘤吗？

        有时我们会看到这样的新闻，一个孩子的身体内有另一个“胎儿”，有手有脚，甚至有一些成型的器官。
        这种罕见的“胎中胎”是畸胎瘤吗？这点目前还有争议。
        一些人认为，“胎中胎”是一种“寄生胎”。它的形成是由于在怀孕早期，母亲怀的是双胞胎，其中一个被另一个包裹  进身体里，并在某个阶段停止了发育。这种情况下，“胎中胎”不是来源于患者本人的多能生殖细胞，不是畸胎瘤。
        另一些人认为，“胎中胎”是畸胎瘤，是一种分化程度很高、形成多种组织器官、比较特殊的成熟畸胎瘤。

1.5畸胎瘤是良性还是恶性？

        这要看畸胎瘤的分类和具体病情。成熟畸胎瘤是良性的。在极少数情况下，成熟畸胎瘤可能发生恶变，可能发展为鳞癌或者类癌，这种情况几乎只在成年人中发生。
        未成熟畸胎瘤可能为恶性。根据肿瘤中未成熟的神经组织的多少，未成熟畸胎瘤可以分为0-3级，等级越高恶性程度越高。
        有趣的是，在很少见的情况下，一些未成熟畸胎瘤可能会在复发过程中，逐渐分化成熟，即肿瘤细胞从分化不良的类型变成了分化良好的类型，也就是自行从恶性转化为良性的成熟畸胎瘤。在个别病例中，位于卵巢和颅内的未成熟畸胎瘤可能转化为成熟畸胎瘤。

2.畸胎瘤如何诊断？

        要诊断畸胎瘤，医生要询问病史和进行体格检查，并进行其他一系列检查，包括抽血查肿瘤标志物、通过影像学检查看肿瘤的形态，以及通过组织学检查看肿瘤细胞的细节。如果畸胎瘤发生在颅内，还需要进行神经系统检查和脑脊液检查。这些检查都很重要。

2.1畸胎瘤有什么标记物？

        畸胎瘤有两种肿瘤标记物：甲胎蛋白（AFP）和人绒毛膜促性腺激素（beta-HCG）。要检查这两种标记物，通常需要抽血。

        甲胎蛋白是一种胎儿在母亲腹中时分泌的蛋白，在出生后几周内应该迅速下降。之后如果检测到血液中甲胎蛋白含量过高，则视为异常，很可能与肿瘤相关。
        人绒毛膜促性腺激素是一种由胎盘分泌的激素，在正常怀孕妇女的尿液和血液中可以测出。在其他情况下检测到阳性，则很可能与生殖细胞肿瘤相关。

        成熟畸胎瘤中的细胞不会表达这些标记物，因此抽血检查这两项为阴性（正常）。
        在未成熟畸胎瘤和成熟畸胎瘤恶变的患者的血液中，这两种标记物的含量会升高（异常）。
        这两个指标不仅可用于发现和诊断疾病，也可以评估治疗的效果。如果下降明显，说明治疗有效；治疗后重新上升，就要注意是不是有肿瘤复发。
        但这两个指标在其他肿瘤也可能发生，所以即使发现异常，也要仔细鉴别具体是哪种肿瘤。

2.2 畸胎瘤有哪些影像学检查？

        有很多哦，包括B超、X光、CT、核磁共振（MRI）等。这些影像学检查可以让医生直观地观察肿瘤的情况，不仅是肿瘤的整体，还有它的内部情况，以及肿瘤和周围脏器的关系。
       B超可以用于发现畸胎瘤。假如肿瘤比较大，孩子还在母亲肚子里时就可以发现。
       CT可以较好地分辨不同质地的组织，核磁共振能更好的鉴别液体和软组织。两者一起，可以观察肿瘤的质地和成分：成数畸胎瘤呈囊性（空心），边界清晰，肿瘤内部可能会看到内部牙齿、毛发等。未成熟畸胎瘤多表现为实质性（实心）为主的肿瘤，边缘不规则且含有数量不等的脂肪和不规则片状钙化。通过这些影像学检查可以初步判断畸胎瘤的恶性程度。
        影像学检查还可以用来观察畸胎瘤是否发生了转移：胸部CT或X光可用于检查肺部，核磁共振可用于检查脑部，骨扫描可用于检查全身骨骼，看肿瘤是否转移到了这些部位。

2.3组织学检查看的是什么？

        组织学检查（也叫病理学检查），就是在显微镜下查看肿瘤组织的切片。这个肿瘤组织的切片可能来自于手术中，也可能是手术前进行的活检。
        根据细胞的类型和形态，医生对畸胎瘤进行分型、分期和选择治疗方式。前面提到的成熟和未成熟畸胎瘤以及成熟畸胎瘤恶变，都需要通过组织学检查来最终诊断。

2.4颅内畸胎瘤还需要什么其他检查？

        除了以上检查外，发生在颅内的畸胎瘤因为压迫到了脑部，会影响到神经系统，需要进行一系列的额外检查，包括检查神经反射、身体协调性、行动能力、视觉视野、语言能力等。
        另外，医生可能还会进行腰穿——这种方式可以取得患者的脑脊液（在大脑和脊髓里给神经细胞提供营养的液体）。通过对脑脊液的检查，医生不仅可以直接在显微镜下观察是否有肿瘤细胞，也可以检测是否有肿瘤标记物甲胎蛋白（AFP）或人绒毛膜促性腺激素（beta-HCG）。

3.畸胎瘤怎么治？

        面对畸胎瘤这个大boss， 有些什么手段去打怪呢？让我们分类来看。

3.1成熟畸胎瘤怎么治？

        目前，成熟畸胎瘤治疗的首要方案是手术治疗，尽可能清除肿瘤。当然根据肿瘤的类型和生长部位，治疗方案会有所不同。
        对于长在骶尾部的成熟畸胎瘤来说，治疗方法主要是手术和术后观察。不过要记得术后几年都要坚持定期复查哦。复查时，通过检查血清中的肿瘤标记物的含量，可以更好地监测有没有肿瘤复发的情况。关于畸胎瘤，通常检查的标记物有两种：甲胎蛋白（AFP）和人绒毛膜促性腺激素（beta-HCG）。
        复发的肿瘤中虽说有43%-50%是恶性的，但如果发现较早，复发的恶性肿瘤能通过手术和化疗得到很好的治疗效果。所以说术后复查很重要！！！
        对于长在其他身体部位的成熟畸胎瘤来说，治疗方法主要也是手术和术后观察。
        成熟畸胎瘤患者，一般手术治疗后预后良好。

3.2未成熟畸胎瘤怎么治？

        对于未成熟畸胎瘤的治疗除了手术和术后观察外，根据肿瘤的具体情况有时需要加上化疗。通常需要考虑的因素包括肿瘤是否完全切除、恶性程度的分级等。
        化疗常用的有BEP方案（博来霉素、 依托泊苷和顺铂联用）和JEB方案（博来霉素，依托泊苷和卡铂联用）。
        对于低风险的畸胎瘤患者，经过四个疗程的BEP治疗，生存率可达94%-100%。对于高风险的畸胎瘤患者，高剂量的BEP治疗也能有不错的整体生存率，但代价是治疗带来的毒副作用会增加。

3.3颅内畸胎瘤又怎么治？

        长在脑内的畸胎瘤的治疗方法主要包括手术治疗和辅助治疗，辅助治疗又包括化疗和放疗。
        通过手术治疗颅内畸胎瘤的当然是能彻底清除最好。不过麻烦的是肿瘤长在脑内不同部位，有的可以通过手术完全切除，有些情况只能部分切除。比如有的肿瘤如果完全切除会影响重要的脑部功能，这种情况下权衡利弊，只能选择部分切除了。
        对于颅内成熟畸胎瘤，如果手术已经完全切除肿瘤，是否需要加上辅助治疗，还没有统一认识。对于手术只能部分切除肿瘤的患者，一般建议加上辅助治疗。
        对于颅内未成熟畸胎瘤，即便通过手术可以完全切除，也要加上辅助治疗。但比较复杂的是，未成熟畸胎瘤对辅助治疗的敏感性差异很大，这也直接影响治疗效果。

        畸胎瘤的治疗目前还没有统一的指南。不同医院/医生治疗理念也会有所不同。这些只是基本治疗手段的介绍。具体到每个病人，畸胎瘤治疗方案因病情而异，应该以医生意见为准。我们也希望能早日有畸胎瘤的治疗指南出台。

4.畸胎瘤预后好吗？

4.1 不同畸胎瘤预后怎么样？

        整体而言，畸胎瘤的预后不错：未成熟畸胎瘤的儿童患者的整体生存率超过80%，成年患者超过90%。成熟畸胎瘤患者预后更好。
        不过呢，具体到个体，畸胎瘤的预后和很多因素相关：比如畸胎瘤的不成熟分级，是否恶化，肿瘤部位等等。有些类型的畸胎瘤预后并不理想。比如一项针对13例未成熟型颅内畸胎瘤的报道中，5年生存率大约只有40%。患有先天颅内畸胎瘤的胎儿生存率更低。
        此外先天畸胎瘤的预后还和妊娠时间有关。比如在骶尾部长有畸胎瘤的婴儿，如果在母亲肚子里没呆满30周就早产了，生存率只有7%，而能坚持到30周以上再出生的婴儿生存率则可达75%。
        畸胎瘤治疗过程中和治疗结束后还可能会面临不同的问题：比如畸胎瘤复发，在相同或者临近部位产生生殖细胞肿瘤，还有较少见的生长型畸胎瘤综合征（Growing Teratoma Syndrome）。这些问题都是越早发现预后越好。因此治疗后按时复查和长期观察非常重要！！！

        生长型畸胎瘤综合征：在化疗过程中或结束后，有的畸胎瘤患者会出现肿瘤数量或者体积增大的情况。在这种情况下，如果甲胎蛋白和人绒毛膜促性腺激等血清学指标正常，病理组织学鉴定是良性的成熟畸胎瘤，就要考虑可能是生长型畸胎瘤综合征。这种综合征产生的原因现在有不同的解释。要强调的一点是，生长型畸胎瘤综合征患者的肿瘤通常对化疗放疗不敏感，治疗仍以手术为主。因此临床诊断时，要注意和其他对化疗敏感的生殖细胞肿瘤加以区分。

4.2 畸胎瘤治疗会有什么长期影响吗？

        除了疾病本身，在治疗过程中，化疗可能会导致慢性呼吸系统疾病，听力损伤或者其他的健康问题。因此对患者的长期照料还是非常重要的。向日葵儿童以前的文章中也介绍过。【链接：长期慢性疾病的文章https://mp.weixin.qq.com/s/4xVpLynIWBWHk2v7JrPfHA 】
        另外畸胎瘤常发生在生殖器官，如女性的卵巢和男性的睾丸。如果手术能完整剥离肿瘤、不伤害组织是最理想的。但    在药物可能影响生殖器官的情况下，就需要考虑如何保护儿童患者未来的生育能力，例如发展保存卵巢或睾丸的技术。【链接：拯救患儿未来生育问题https://mp.weixin.qq.com/s/mhzmQ30P350d9GFIWW-WKA 】

5.有什么关于畸胎瘤的临床试验吗？ 

        当然有哦！
        先说前面提到的化疗。有一项针对化疗的三期临床试验，就是研究博来霉素、卡铂、依托泊苷或者顺铂对儿童和成年生殖细胞肿瘤的治疗情况（临床试验编号NCT03067181）。还有一些临床试验正在研究靶向药物、免疫疗法等在畸胎瘤中的治疗作用。
        很多人可能都听说过大名鼎鼎的肿瘤免疫疗法药物—— O药欧狄沃（Opdivo）。这是一种PD-1 抗体。有一项临床试验就是用欧狄沃和伊匹单抗（CTAL-4抗体Yervoy）联合用药，治疗罕见肿瘤，其中就包括恶性病变的畸胎瘤。（临床试验编号NCT02834013）
        在肿瘤靶向治疗方面，帕博西尼（Palbociclib）和瑞博替尼（ribociclib）都是CDK4/6抑制剂，而且都已获批上市。瑞博替尼已经完成了针对畸胎瘤患者的二期临床试验，不过结果还没有公布。（临床试验编号NCT02300987）
另外成熟型畸胎瘤患者中，有一些患者因为各种原因不能进行手术，目前缺乏比较有效的治疗手段。一项临床二期试验中，对12位不可手术的成熟型畸胎瘤患者用帕博西尼进行治疗，结果发现帕博西尼治疗能使这类患者获得临床获益。虽然病例少，也提示帕博西尼有可能用于不能手术的成熟型畸胎瘤的治疗。

        相信这些临床试验会给畸胎瘤，特别是目前治疗效果欠佳的畸胎瘤带来更有效、副作用相对小的新疗法。让我们一起期待打怪的新手段！

6.患者家属经验分享

        颅内的畸胎瘤治疗起来要比颅外的麻烦很多，一旦复发就面临开颅手术。对于治疗，尽量手术全切依然是最重要的。
        根据我们的体会，未成熟畸胎瘤术前如果辅助化疗，可以缩小肿瘤体积，有利于手术全切，对防止复发也有好处。现在也有医生会采用放化疗、手术、再化疗的“三明治”方案。
        我们也了解到一些患有颅内未成熟畸胎瘤的孩子，在经历手术、放化疗，甚至二次手术后，依然能恢复正常孩子的生活。
        作为家长能做的，就是多关注新的医学知识技术，在平日里注意孩子营养，提高孩子免疫力。希望孩子们都可以健康快乐成长！

参考资料：
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