无性细胞瘤

一、概述

1.总述
●概述：无性细胞瘤是卵巢恶性生殖细胞瘤的一种，属于生殖细胞肿瘤。
●表现：腹部膨胀和疼痛，也可能伴有月经异常。
●治疗：主要以手术和化疗相结合的方法进行治疗。
●预后：无性细胞瘤属于颅外（卵巢）恶性生殖细胞肿瘤的一种。在儿童及青少年患者中，目前颅外生殖细胞肿瘤5年生存率可达85%。11岁及以上年龄的Ⅳ期卵巢恶性生殖细胞瘤患者的长期无病生存率大约为67%。
2.疾病定义
无性细胞瘤（dysgerminoma）是生殖细胞瘤（germ line tumor, GCT）的一种，是原发于卵巢的恶性生殖细胞瘤。和其他卵巢恶性生殖细胞瘤相比，无性细胞瘤的双侧卵巢受累更为常见。
3.流行病学
无性细胞瘤属于卵巢生殖细胞瘤的一种，占卵巢恶性生殖细胞瘤的39%。无性细胞瘤可发生于任何年龄，发病年龄从7个月到70岁不等，但75%发生于青少年和年轻成人。在青少年和年轻成人的卵巢恶性肿瘤中，约有1/3为无性细胞瘤。
4.疾病分期
   儿童无性细胞瘤的分期一般按照美国儿童肿瘤协作组（COG）对卵巢生殖细胞瘤的分期系统进行分期：
●Ⅰ期：肿瘤局限于卵巢；术前未活检；肿瘤完整切除，肿瘤包膜无破溃，切缘镜检阴性；腹膜阴性，腹腔冲洗液无恶性肿瘤细胞；淋巴结在CT扫描或MRI上的最短直径小于1厘米，或者在活检期间采集的淋巴结组织样本中未发现癌症；临床、放射学或组织学检查未发现卵巢以外病变。
●Ⅱ期：肿瘤局限于卵巢；肿瘤完整切除无破溃，并在手术前进行活检，切缘镜检阳性；腹腔冲洗液无恶性肿瘤细胞，腹膜病检阴性；临床、放射学或组织学检查未发现卵巢以外病变。
●Ⅲ期：肉眼残留病灶或仅取活检；淋巴结受累、转移性结节；临近內脏受累（网膜、肠、膀胱），腹膜病检为阳性；腹水或腹腔冲洗液检查出恶性肿瘤细胞。
●Ⅳ期：存在远处转移，包括肝脏、肺、脑、骨等。
成人无性细胞瘤则依据国际妇产科联盟（FIGO)于2017年发布的TNM分期系统进行分期：
●Ⅰ期：病变局限于卵巢。
●ⅠA期：病变局限于一侧卵巢，包膜完整，表面无肿瘤，无腹水。
●ⅠB期：病变局限于双侧卵巢，包膜完整，表面无肿瘤，无腹水。
●ⅠC期：单侧或双侧卵巢病变已穿出卵巢表面，或包膜破裂，或在腹水中或腹腔洗液中找到恶性肿瘤细胞。
●Ⅱ期：病变累及一侧或双侧卵巢，伴盆腔转移。
●ⅡA期：病变扩展或转移至子宫或输卵管。
●ⅡB期：病变扩展至子宫或输卵管之外的其他盆腔组织。
●ⅡC期：病变扩展或转移至子宫、输卵管或其他盆腔组织，肿瘤穿出卵巢表面，或包膜破裂，或在腹水或腹腔洗液中找到恶性细胞。
●Ⅲ期：病变累及一侧或双侧卵巢，伴盆腔以外种植或腹膜后淋巴结转移。
●ⅢA期：病变大体所见局限于盆腔，淋巴结阴性，但镜下腹腔腹膜面有种植瘤。
●ⅢB期：腹腔腹膜种植瘤直径不到2厘米，淋巴结阴性。
●ⅢC期：腹腔腹膜种植瘤直径大于或等于2厘米，或伴有腹膜后或腹股沟淋巴结转移。
●Ⅳ期： 肿瘤发生远处转移（不包括腹膜转移）。

二、病因

1.总述
无性细胞瘤的病因可能与原始生殖细胞的异常发育有关，但具体假说还需相关研究进一步证实。
2.基本病因
生殖细胞瘤是来源于原始生殖细胞的一种肿瘤。在人体发育过程中，在胚胎期开始，原始的生殖细胞会沿身体中线逐渐迁移到生殖腺，并且在青春期之后逐渐发育成熟为成熟的生殖细胞，即精子或卵子。主流假说认为，有些原始生殖细胞在胚胎发生过程中产生了变异，到达了卵巢部位，但没有继续分化，而是保留了类似于原始生殖细胞的特征，不受控制地增殖，便形成了无性细胞瘤。但这一假说尚需实验证据支持。
3.诱发因素
有些特定的遗传疾病可能增加无性细胞瘤的发生风险有关。如，先天性卵巢发育不全综合征（也叫Turner综合征）和无性细胞瘤的发生风险增高有关；部分卵巢恶性生殖细胞瘤患者存在12号染色体短臂拷贝数上升的情况。

三、症状

1.总述
无性细胞瘤主要发生在卵巢，其中10%-15%累及双侧卵巢。常见症状有：腹部疼痛、腹部包块、发热、便秘、性早熟、闭经，或不规律的阴道流血等。
2.典型症状
作为卵巢生殖细胞瘤的一种，无性细胞瘤常见的症状有：
● 腹部膨隆，可能是由于肿块本身，可以能是由于腹水，或两者皆有。
● 由于肿瘤破裂或扭转导致的腹痛。85%的卵巢生殖细胞瘤患者同时存在腹痛和腹部肿块，术前或术中发生肿瘤破裂的比例约为20%，发生肿瘤扭转的比例约为5%。
● 由于无性细胞瘤也可分泌人绒毛膜促性腺激素（hCG），患者可能会出现性早熟、不规则阴道流血、月经异常，甚至类似妊娠的症状。在卵巢生殖细胞瘤患者中，10%的患者存在发热或阴道流血。

四、就医

1.总述
当出现以上描述症状时，请尽快到医院就诊，就诊后可能会进行不同的检查，根据检查结果进行必要的诊断。
2.就诊科室
依据不同的初期症状，诊断的科室可能有内科、妇科、内分泌科等。检查后根据初步诊断结果，会转诊到儿童肿瘤内科、儿童肿瘤外科、肿瘤科、肿瘤外科等肿瘤相关的专科。
3.诊断流程/诊断依据
无性细胞瘤的最终诊断依据是组织病理学检查结果，需要在活检或者手术切除时取得肿瘤组织标本。其他实验室检查及全身检查可以用于分期、指导治疗和术后病情监测。
4.相关检查
1)病史询问
了解患者以前的生活习惯，详细询问病史及曾经接受过的治疗方法。
2)查体
观察身体的状态，特别注意检查包括疾病在内的所有体征，比如腹部及盆腔触诊的肿块大小及位置等。
3)影像学检查
无性细胞瘤检查中常用到的影像学检查方法有CT和磁共振成像（MRI）。二者都可以用来对肿瘤区域进行扫描，以辅助诊断。超声检查对于原发肿瘤及淋巴结也可进行扫描以辅助诊断。
如果怀疑有累积胸部的转移性病变，应该加做胸部CT。如果怀疑有脑转移，则需要进行脑部MRI。如果怀疑有骨转移，则需加做骨扫描。影像学检查对于明确肿瘤位置及大小，有无邻近及远处脏器转移至关重要。
腹腔穿刺术的腹腔积液细胞学检查对于发现肿瘤有无腹腔转移有重要价值。
4)肿瘤标记物检查
对于一些特定的恶性肿瘤，肿瘤发生时，相应的特定物质水平会有所升高，这些物质叫做肿瘤标记物。通过检测血清中的肿瘤标记物，可以帮助诊断特定的恶性肿瘤。
对于无性细胞瘤患者来说，最常见升高的肿瘤标记物是乳酸脱氢酶（LDH）。此外，3%-5%的无性细胞瘤患者可能会出现β-人类绒毛膜促性腺激素水平升高（β-hCG）。单纯的无性细胞瘤，甲胎蛋白（AFP）水平正常，但如果出现无性细胞瘤混合卵黄囊瘤的混合生殖细胞瘤，则可能出现甲胎蛋白水平轻度升高，达到临界水平（<16ng/mL）。
5)血液生化检查
血液生化检查可以通过检测组织释放到血液中的特定化学物质，来帮助诊断相应脏器的功能及有无相关疾病。如果有异常的生化指标变化（高于或低于正常值），可能是相应疾病发生的信号。
6)组织病理学检查
无性细胞瘤可以通过穿刺活检或手术取样进行组织病理学检查。组织病理学检查结果是确诊的最终诊断依据。

五、治疗

1.总述
无性细胞瘤一般通过手术联合化疗来治疗。对于能完全切除的单侧卵巢肿瘤，通常进行单侧卵巢输卵管切除术，并根据疾病分期和具体手术肿瘤切除及病理诊断等情况，决定后续是否化疗及制定相应的化疗方案。对于手术难以完全切除的肿瘤或双侧肿瘤，通常在术前先进行新辅助化疗，待肿瘤缩小后再进行手术，术后再进行辅助化疗。
2.手术治疗
1)手术方案
无性细胞瘤一经诊断即应尽早手术切除，以免发生扭转、破裂或转移等并发症。由于输卵管和卵巢之间有丰富的淋巴血管连接，因此患者往往需要切除同侧输卵管。对于临床上明显呈早期的患者，可选择切除单侧附件并保留外观正常的子宫。
尽管5%-10%的无性细胞瘤患者存在对侧卵巢隐匿性受累的风险，但对于单侧肿瘤的患者来说，还是应尽量避免对对侧正常卵巢进行不必要的手术，甚至活检，以免发生术后粘连，损害生育能力。
2)术后并发症
由于至少一侧的卵巢被切除，无性细胞瘤患者的月经周期可能受到影响。不过，在早期确诊的患者中，至少80%在治疗后可以恢复正常的月经周期。
对于青春期以前确诊的患者，其性激素分泌、第二性征发育及性腺发育均可能会受到影响，在进入青春期后要注意监测性激素水平及身体发育情况。
同时，对于切除了双侧附件的患者，其生育能力会受到影响，可以通过冷冻自身卵子/卵巢组织/卵母细胞，或采用捐赠的卵细胞，来辅助妊娠。
3.化疗
1)化疗方案
在儿童患者中，通常所有分期的患者都会接受术后的辅助化疗。如果肿瘤不太可能完全切除，则还可能接受术前的新辅助化疗，以便缩小肿瘤达到肿瘤的完整切除。不过近年来，也有研究表明，对于符合国际妇产科联盟（FIGO) ⅠA期标准的儿童，可以仅进行术后监测随访而不联合化疗。
在成人中，对于ⅠA期及ⅠB期的肿瘤，仅进行手术及术后监测即可取得很好的预后。对于其它分期的肿瘤，则需进行术后的系统性辅助化疗。如果肿瘤能完全切除的可能性很小，则还需要接受术前新辅助化疗，以便缩小肿瘤。
成人BEP方案（博来霉素+依托泊苷+顺铂）或者儿童PEB方案（顺铂+依托泊苷+博来霉素）是无性细胞瘤的首选化疗方案，这两个方案不同点是博来霉素的用药剂量和天数不同。对于不能接受博来霉素的患者，可以用其它化疗方案替代，但替代方案通常需包含顺铂和依托泊苷。由于顺铂的肾脏毒性和神经毒性，尤其对儿童还可能造成不可逆的耳毒性，因此，对于无法应用顺铂的患者，可考虑用卡铂替代顺铂。
2)不良反应
常见不良反应有骨髓抑制（表现为白细胞及中性粒细胞减少、血小板减少、贫血等）、肾毒性（顺铂）、恶心呕吐、过敏反应、脱发、耳毒性导致的听力损伤（顺铂）、急性和迟发性肺毒性（博来霉素）、乏力、电解质紊乱、神经毒性等。
4.放疗
无性细胞瘤对放疗敏感，但肿瘤原发部位放疗会损伤生育能力，因此目前很少应用，只有在患者不能予以化疗时才会考虑放疗。
5.其他治疗
目前大剂量化疗联合自体外周血造血干细胞移植治疗，以及靶向治疗正处于临床实验阶段。

六、预后

1.总述
无性细胞瘤属于卵巢恶性生殖细胞瘤的一种，这类肿瘤的预后通常良好。影响预后的因素包括：患者的年龄和总体健康状况，癌症的阶段（是否已扩散到附近区域，淋巴结或身体其他部位）；肿瘤对治疗的反应程度；肿瘤是否可以通过手术完全切除；病理类型；肿瘤有无复发；患者是否患有性腺发育不全等。根据欧洲的研究结果，卵巢恶性生殖细胞瘤（包括儿童和成人患者）的5年总生存率达95%以上，5年无事件生存率可达90%以上。不同分期的预后分别为：
●ⅠC期患者的5年总生存率为100%。
●Ⅱ期患者的5年总生存率为85%。
●Ⅲ期患者的5年总生存率为79%。
●Ⅳ期患者的5年总生存率为71%。
美国儿童肿瘤协作组（COG）的一项研究表明，在儿童及青少年卵巢恶性生殖细胞瘤患者中，不同分期的预后如下：
●Ⅰ期患者的6年总生存率为95%，6年无事件生存率为95%。
●Ⅱ期患者的6年总生存率为94%，6年无事件生存率为88%。
●Ⅲ期患者的6年总生存率为97%，6年无事件生存率为97%。
●Ⅳ期患者的6年总生存率为93%，6年无事件生存率为87%。
2.后遗症
1)性激素分泌不足
由于无性细胞瘤患者可能需要切除卵巢，对于在青春期以前患病的孩子，在到了青春期时，应注意监测性激素的分泌水平，并关注身体发育情况。如果有必要，可补充外源性性激素以维持第二性征的发育。
2)提早绝经
铂类化疗药物可能会增加卵巢功能障碍或卵巢早衰的风险，不过大多数无性细胞瘤患者在治疗结束后可以恢复正常的卵巢功能和生育能力。但有研究表明，在儿童期、青春期或青年期接受过化疗可能与提早绝经有关。
3)听力丧失
铂类化疗药物对儿童有耳毒性，有可能会引起不可逆的听力损伤。
4)二次肿瘤
放化疗会增加发生二次肿瘤的发生概率，尤其是无性细胞瘤的常用化疗药物依托泊苷，会增加继发性白血病的风险。
3.复发/转移
无性细胞瘤较容易累及淋巴结，大约有28%的病例（包括儿童和成人）会发生淋巴结转移。
无性细胞瘤的复发率不高，但有远期（治疗结束5年后或更久）复发的风险。

七、日常

1.总述
无性细胞瘤治疗完成后，应注意按时进行复查和随访，一方面监测治疗造成的副作用，一方面定期复查监测疾病是否复发。
2.复查
无性细胞瘤患者术后应坚持定期复查，治疗结束后1-2年内，每3个月复查一次。治疗结束后第3年，每半年复查一次。治疗结束后第4-5年，每半年到一年复查一次。治疗结束5年后，每年复查一次。每次复查，需进行全身的体格检查和影像学检查（通常为B超，如果没有条件进行B超，也可用CT代替）。
由于无性细胞瘤有远期复发的风险，因此建议复查持续至少10年。
3.日常生活管理
1)饮食
要注意为患者提供营养丰富且均衡的饮食，保障优质蛋白质（如肉、蛋、奶、禽、鱼虾、大豆及大豆制品等）的摄入，同时多吃五谷杂粮和蔬菜水果，适量食用乳制品和坚果，以保证其它营养素的摄入。可以咨询医院营养科的临床营养师，为患者提供合适的营养方案。如果体重下降严重，可考虑通过管饲或肠外营养等方式进行营养支持。
2)运动
需要保障患者的睡眠时间，规律且有质量的睡眠对身体恢复和免疫力都很有帮助。适宜的睡眠环境（通常为光线暗、安静、温度适宜的环境）可能会对提高患者睡眠质量有所帮助。
如果患者的身体条件允许，可以鼓励和协助患者进行一些简单的活动。适量的运动对防止肌肉萎缩、增强体力和耐力、促进食欲等是有所帮助的。
3)生活方式
如果患者因治疗引起中性粒细胞减少，则应注意预防感染。要注意个人及生活环境的卫生，不要接近传染性疾病的患者，也不要去人多的地方。
如果治疗引起血小板减少，则需要注意避免出血，要远离尖锐、带刺的玩具和物品，同时避免剧烈的运动（如蹦跳、足球、篮球等）。
4)情绪心理
无性细胞瘤及其治疗可能会对女性的性激素分泌及生育能力造成一定的影响，因此可能会给患者（尤其是年轻患者）带来焦虑。患者及家人可以及早与主管医生就这些方面的问题进行充分的沟通，了解可能的影响及可以考虑的预防措施。这样一来可以尽量减少这方面的副作用，二来也可以减少对患者及其家庭成员带来的焦虑感。
4.日常病情监测
患者日常要注意监测正常的卵巢，如果有疼痛的发生必须及时就医。如发生卵巢扭转，及时治疗，卵巢功能是可以挽救。患者进入青春期后要监测雌激素水平，保证正常的生长及发育。
5.特别注意事项
经过放化疗的无性细胞瘤患者有着相应的远期副作用及二次癌症的风险，其发生可能是在结束治疗很多年以后，而且这种风险与治疗时的方案和药物剂量有关。因此，应保留好患者的所有就诊及治疗记录，以便日后复查和就医时作为参考。
6.预防
由于无性细胞瘤的确切病因尚不分明，目前尚无确切的方法预防无性细胞瘤的发生。但定期随访和维持良好的健康生活习惯，可以帮助预防及尽早发现疾病的复发或远期不良反应的出现。

八、参考资料

1.PDQ® Pediatric Treatment Editorial Board. PDQ Childhood Extracranial Germ Cell Tumors Treatment. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Updated <02/10/2020>. Available at: https://www.cancer.gov/types/extracranial-germ-cell/patient/germ-cell-treatment-pdq. Accessed <07/06/2020>. [PMID: 26389180]
2.Gershenson, DM. Ovarian germ cell tumors: Pathology, epidemiology, clinical manifestations, and diagnosis. In: UpToDate, Goff, B, Pappo, AS, Garcia, RL, Falk, SJ (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2020.
3.Prat J; FIGO Committee on Gynecologic Oncology. Staging classification for cancer of the ovary, fallopian tube, and peritoneum. Int J Gynaecol Obstet. 2014;124(1):1-5. doi:10.1016/j.ijgo.2013.10.001
4.PDQ® Pediatric Treatment Editorial Board. PDQ Childhood Extracranial Germ Cell Tumors Treatment. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Updated <05/28/2020>. Available at: https://www.cancer.gov/types/extracranial-germ-cell/hp/germ-cell-treatment-pdq. Accessed <07/06/2020>. [PMID: 26389316]
5.Agarwala S, Mitra A, Bansal D, et al. Management of Pediatric Malignant Germ Cell Tumors: ICMR Consensus Document. Indian Journal of Pediatrics, 2017, 84(6):465-472
6.Gershenson, DM. Treatment of malignant germ cell tumors of the ovary. In: UpToDate, Goff, B, Pappo, AS, Dizon, DS, Vora, SR, Falk, SJ (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2020.
7.PDQ® Fertility Issues in Girls and Women with Cancer. National Cancer Institute. Updated <02/24/2020>. Available at: https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/side-effects/fertility-women. Accessed <07/06/2020>.
8.PDQ® Pediatric Treatment Editorial Board. PDQ Late Effects of Treatment for Childhood Cancer. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Updated <03/10/2020>. Available at: https://www.cancer.gov/types/childhood-cancers/late-effects-pdq. Accessed <07/06/2020>. [PMID: 26389365]
9.Murugaesu N, Schmid P, Dancey G, et al. Malignant ovarian germ cell tumors: identification of novel prognostic markers and long-term outcome after multimodality treatment. J Clin Oncol. 2006;24(30):4862-4866. doi:10.1200/JCO.2006.06.2489

九、审核专家

首都医科大学附属北京同仁医院儿科主任医师张伟令
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