儿童肿瘤和成人肿瘤有何不同？

文章来源：向日葵儿童作者：丁远彤、郑诗蔚、王冰责任编辑：admin & wuxiu 时间：2019-01-11

在最近几十年中，西方国家儿童癌症的整体治愈率已上升到大约80%，但癌症还是发达国家中导致一岁以上儿童死亡的主要疾病。

尽管近年来，我们对于癌症的研究与治疗方案已取得重大进步，但大部分结论都是基于对成人癌症的分析而得，对儿童癌症的研究和比较相对较少。

儿童癌症与成人癌症在类型、病因、症状、治疗方案等方面都有诸多不同。

癌症本质上是许多基因突变积累导致的细胞不受控生长，因此，要理解儿童癌症与成人癌症的区别，我们需要从基因层面着手，来比较儿童与成人癌症的基因差异。

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《自然》杂志2018年3月刊的两篇文章就从基因突变层面分析了儿童癌症与成人癌症的区别，力求对儿童癌症的基因组结构进行更深入的了解，以便开发和改进针对儿童癌症的药物与疗法。

这两篇文章分别选取了来自24种不同癌症的961份儿童肿瘤样本（中枢神经系统肿瘤为主），与来自6种癌症的1699份儿童肿瘤样本（血液肿瘤为主），收集了肿瘤基因组测序方面的数据，对肿瘤里突变的类型进行了分析总结，而且和成人病例进行了比较。

结论总结：

1. 儿童肿瘤中体细胞外显子组突变数量低；

2. 儿童肿瘤往往由单个基因的突变而引起，而且不同类别的肿瘤中突变不一样；

3. 儿童肿瘤具有更多生殖细胞突变，更容易受遗传因素影响；

4. 儿童肿瘤中的突变和成人肿瘤存在很大差异；

5. 儿童肿瘤突变也有靶向位点。

这些结论中可能有一些词汇相对陌生，别着急，这里都有解释：

关于基因：

细胞中的基因就如同一本细胞的操作手册，基因的外显子就相当于手册中的名词和动词，这些词可以概括手册的核心大意。而其余部分就相当于副词、形容词、标点符号等，这些词主要起一些辅助作用。

全外显子组专门研究核心的名词、动词，而全基因组研究整本手册。

转录组就相当于这本手册中的某些部分被抄录了很多遍，分发到各部门，根据其重要性的不同，每段文字被抄录的次数就有所不同，研究转录组就像在统计手册中每句话的流行程度。

关于突变类型：

按基因突变的方式分，结构变异就像基因这本手册在装订过程中发生了缺页、漏页、页码重复或者页码顺序颠倒，点突变就像手册中有个别词句出现错漏。

很多时候基因突变（尤其是点突变）不一定会改变机体的正常功能，但在许多病理条件下（例如癌症），基因突变显著影响了正常细胞的功能，从而导致疾病的产生。

按突变发生的细胞类型划分，生殖细胞突变是指个体中所有细胞共有的突变，也存在于个体生殖细胞（精子，卵子）中，这些突变往往是由父母的生殖细胞遗传而来，也可能被传递到下一代。

相反，体细胞突变是指仅在体细胞（体内除了生殖细胞外的所有细胞，包括肿瘤细胞）中存在的突变，是个体成长中自己积累的新突变，不发生在精子或卵子中，因此不会被遗传到下一代。

通过对儿童癌症病例的基因组分析，两份研究主要得出如下结论：

1. 和成人肿瘤相比，儿童肿瘤中体细胞外显子组突变的数量要低得多

在第一项研究中，Gröbner等人发现，儿童肿瘤在每一百万碱基中有0.02～0.49个存在于体细胞外显子组的点突变；

而在Ma等人的研究中这一数字的中位数为0.17～0.79，而成人肿瘤在每一百万碱基中约有1～10个点突变，是儿童肿瘤的十多倍。

这主要是由于，细胞中的基因突变会随着年龄增长而越积越多，因此成人的肿瘤细胞里存在更高的突变数量；

在儿童癌症中，基因突变也往往会随年龄增长而提高，但总体比成人肿瘤要低得多。

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2. 儿童肿瘤往往由单个基因的突变而引起，而且不同类别的肿瘤中突变不一样

很多儿童癌症是由单个基因中的突变引起的，而成人癌症往往是由多个基因中累积的突变引起的。

儿童癌症样本往往要么富含点突变，要么存在结构变异，很少出现两者的混合。在Gröbner等人的工作中发现，57％的癌症样品由单个基因突变导致。

同时，儿童癌症的基因突变呈现类别特异性，即不同的癌症之间很少存在相同的突变。

而在Ma等人的研究中发现，在引起癌症产生的驱动突变（即让细胞生长分裂更快的突变）中，73%的显著突变都只在某一种组织的癌症中发生，只有约17%的显著突变是所有白血病和固体肿瘤共有的。

这些发现与成人癌症有很大不同——在成人癌症里，不同种类的癌症往往带有同样或类似的突变。

这些发现说明，与成人相比，儿童肿瘤发病机制相对清晰，易于寻找关键驱动突变，一旦找到有针对性的药物靶点，也更可能达到理想的治疗效果。

然而，儿童肿瘤由于较罕见，研究样本少，也带来了一些困难。另外，由于不同肿瘤共有的突变较少，因此在某一种肿瘤中研发的药物无法用于其他肿瘤，可借鉴的经验有限。

3. 儿童肿瘤具有更多生殖细胞突变，更容易受遗传因素影响

在Gröbner等人的工作中发现，遗传自父母并存在于身体所有细胞中的生殖细胞突变是儿童癌症的部分致病因素。

在研究的所有样本中，7.6％的癌症与可检测的生殖细胞突变有关，而在某些癌症中（例如肾上腺皮质肿瘤），生殖细胞突变的比例甚至可高达20%以上。

并且很多生殖细胞突变都和DNA修复缺陷相关，而DNA损伤修复正是细胞应对癌变的重要抵御措施之一。

这些结果凸显了不同儿童癌症基因组形成的潜在机制，也说明产前遗传咨询在儿童肿瘤预防中有一定指导意义。

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4. 儿童肿瘤的突变和成人肿瘤中的相当不同

研究人员在具体比较儿童癌症和成人癌症的突变基因后，发现儿童癌症样本中发生突变的基因与成人癌症有很大不同——和成人癌症共有的基因突变只占整体儿童癌症突变的30%或45%。

这也说明了儿童癌症与成人癌症存在不同的发病机制——比如，在Gröbner等人的研究中，儿童肿瘤突变影响最多的通路与表观遗传修饰相关（占20%，表观遗传就像在基因手册上额外添加的标注）。

而在成人中最常见的突变发生于调节细胞周期的重要基因PIK3中（占31%）。

这充分说明，对于儿童癌症的治疗往往需要采取与成人癌症治疗不同的方式，尤其需要在儿童癌症中重新评估成人靶向药物的有效性。

5. 儿童肿瘤突变也有靶向位点

Gröbner等人的研究预测了59个与儿童肿瘤相关的靶向位点，而通过数据修正后，样本中52%的儿童肿瘤患者存在这样的靶向位点。

这一数字说明，通过设计和研发靶向药物来针对性治疗儿童癌症是可行的，我们还可以进一步将这些结论应用到个人化精准医疗上，从而提高儿童癌症治疗的准确度。

结语

这里，我们把儿童和成人癌症基因层面上的主要区别总结在了下面这张表里：

这些研究可以为儿童癌症的精准医疗提供参考。

比如，在设计临床检测时，需要检验儿童肿瘤中显著突变的基因。同时，由于儿童癌症中有较多生殖细胞突变，因此遗传咨询及适当的突变筛查可以帮助预防儿童癌症的发生。

此外，尽管这两项研究提供了非常宝贵的见解，但要完全了解儿童癌症的基因组特征，仍然需要大量的科研工作。

比如，在其中一项研究中，10％的肿瘤中突变驱动基因类型依然无法确定。且由于样本数量的限制，这两项研究均无法检测罕见的突变。

同时，这两项研究的主要关注对象都是外显子部分的变异，科学家们还需要更多的研究，来确定基因组里其他区域的驱动变异。

但总体来说，这两项研究迈出了关键的一步。有了它们作为基础，未来，我们将可以对更多的儿童肿瘤进行进一步的分析，找出更精准的疗法，让孩子们不再被癌症打倒！

参考文献:

1. Gröbner SN, Worst BC, Weischenfeldt J, Buchhalter I, Kleinheinz K,Rudneva VA, et al. The landscape of genomic alterations across childhoodcancers. Nature. 2018;555(7696):321.

2. Ma X, Liu Y, Liu Y, Alexandrov LB, Edmonson MN,Gawad C, et al. Pan-cancergenome and transcriptome analyses of 1,699 paediatric leukaemias and solidtumours. Nature. 2018;555(7696):371.

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