白血病维持治疗中的两种重要药物

本文摘录自“向日葵讲座”第11期

主讲嘉宾：袁晓军

袁晓军，上海新华医院儿童血液/肿瘤科主任

主任医师，医学博士，硕士研究生导师。

主要从事多种儿童实体肿瘤（肝母细胞瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤、生殖细胞肿瘤、骨肉瘤、脑肿瘤等）、淋巴瘤、白血病、朗格罕组织细胞增生症的化疗及各类贫血和血小板减少性紫癜的临床、教学和研究工作。

在白血病的维持治疗过程中（或者说是在诱导治疗过程的第二阶段）所用的重要药物中，有一种叫做巯嘌呤（俗称嘌呤片，6-MP），由于参与嘌呤片的药物代谢关键酶TPMT的活性不同，可以导致不同的人使用嘌呤片之后骨髓抑制的程度是完全不一样的。

研究表明，中国人TPMP的酶活性与外国人不同，因而对巯嘌呤片的耐受程度也不同。有很多家长十分困惑为何按照医生算的剂量的情况下我们就服用不了呢？

我曾经碰到过一个急淋的孩子，他最后能够耐受的嘌呤片的剂量是标准剂量的1/20。还有的孩子用到标准剂量的1/10或者1/8，目前这些孩子大部分都已停药，而且长期无病生存。

这个问题不能单纯这样分析。打个比方，不同的人扛包裹的能力不一样，也就是说力气的大小是不一样的。如果这个人只能扛10公斤的重物，那么你让他扛20公斤，他就会被压垮了；有的人能扛20公斤，那么扛10公斤就会显得很轻松。也就是说医生会根据孩子的耐受情况来决定实际6-MP的服用剂量。

比较遗憾的是，目前在国内还没有把TPMP酶活性的检测作为急淋儿童服用6-MP药物常规检测手段。因为这种检测手段比较复杂，而且不同医院操作的标准方法有所差异，以致现阶段只是在基础研究中应用较多。

目前的常规手段是看外周血中白细胞的数量，更重要的是看中性粒细胞的绝对值。根据中性粒细胞的数量来调整6-MP服用的剂量。即使孩子没有服用到标准剂量，只要他骨髓维持在比较理想或处于一个合理的抑制范围内，那么这些孩子就可以长期无病生存。

在MTX参与急淋治疗的过程中，有两种截然不同的用法：

（1）大剂量MTX：高危患者会用到5克/每平米，低危患者也倾向于用到3克/每平米，作用是为了有效预防和治疗髓外白血病，也就是说，人体中存在的血脑屏障（男孩还存在血睪屏障）。由于屏障的存在，化疗药物有可能不能完全到达脑内部（睾丸内也会受到阻隔），因此需要用大剂量的MTX进行髓外白血病的补救；

（2）在维持治疗过程中，MTX的用量贯穿始终。

由于MTX会阻断人体内正常细胞也参与的叶酸代谢途径，即正常细胞和肿瘤细胞都需要叶酸。如果用大剂量MTX进行阻断，那么机体的正常细胞也会受到阻断从而无法正常存活。怎么解决这个问题呢？

在大剂量MTX应用的某些合适的特定时间点给予四氢叶酸钙这种药物进行解救，这样就可以最大程度的杀伤癌细胞，而最高效率的解救机 体正常细胞。

MTX主要针对生长很快、很旺盛的细胞，如口腔黏膜细胞、胃肠道黏膜、肛周黏膜的细胞有较强的杀伤力。

所以除了给予四氢叶酸钙解救之外，还应该配合其他措施，比如进行预水化、预碱化、水化、碱化。

接受过这些治疗的家长可能会有体会，使用大剂量MTX时医生会给孩子吊盐水的情况较多，这就是为了充分避免MTX在体内的潴留，即避免引起肾脏功能的衰竭而造成的生命危险。

除了四氢叶酸钙静脉推注的方法之外，还可将亚叶酸钙溶入生理盐水让孩子漱口，或者一些集落刺激因子放到生理盐水里面稀释让孩子漱口，这样都可以有效缓解或者降低MTX导致的粘膜炎。

在这里，提醒家长不要小看这种粘膜炎，它有可能是一般的口腔溃疡，但是也有可能导致非常严重的口腔溃疡。最可怕的是，这些黏膜屏障被破坏之后，会导致非常严重的感染。有少数孩子就是由于口腔溃疡并发严重的感染，而转入PICU，甚至极少数的孩子会因此而丧命。

同样的，MTX会出现皮疹以及瘙痒等症状，给予对症治疗就可以。可喜的是，近些年在有条件的医院都可以对于MTX的浓度进行监测，我们可以根据MTX的浓度决定亚叶酸钙的解救次数。所以目前来说，只要按照标准的程序进行操作，大剂量MTX的使用是非常安全的。