这个罕见肿瘤，万分之四发病率，复发率高达37%

有这样一种肿瘤，历史上甚至还存在“到底是炎症还是肿瘤”的争议。但它的复发率并不算低，一些患者在确诊后受到的挑战也很大。那么，这是什么肿瘤？应该如何治疗呢？

炎性肌纤维母细胞瘤是什么?

炎性肌纤维母细胞瘤（Inflammatory Myofibroblastic Tumor, IMT）是一种少见的低度恶性间叶源性肿瘤。

历史上对其究竟是炎症反应增生还是肿瘤一直存有争议，它曾经被归于炎性假瘤，到1994年，世界卫生组织(WHO)才将其正式命名为炎性肌纤维母细胞瘤。

这是一种间叶源性的真性肿瘤，其中，纤维母细胞是这一肿瘤的主要细胞成分，并伴有炎细胞浸润（大量浆细胞和/或淋巴细胞的浸润）。

炎性肌纤维母细胞瘤是一种少见病，全世界每1万人里大概有4～70个人患病。多见于儿童和青少年，各个阶段的成人也有报道。

病变可发生于全身多个部位，其中肺部、膀胱、腹部、盆腔、后腹膜最为常见，但也可发生于喉、头颈部、子宫和肾脏等。

根据文献统计，大部分炎性肌纤维母细胞瘤边界相对清晰，与周围组织无明显浸润性，这部分患者预后相对较好。

但实际上，炎性肌纤维细胞母瘤由于属于临床上的低恶度肿瘤，依然有一部分病例会浸润周围组织，界限不清，而这部分患者的治疗还有很多挑战。

此病大部分进程缓慢，局部复发率为15%～37%，很少发生转移。大部分复发均在手术后2～3年内，部分患者病情进展迅速。

炎性肌纤维母细胞瘤的病因和发病机制至今不清楚，可能跟既往手术史，自身的免疫机制和病毒感染（乙型肝炎病毒，EB病毒）等都有关系。

除此之外，大约50%的患者的肿瘤细胞有间变性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphoma kinase，ALK）基因突变, 这也被认为是致病因素之一。

ALK蛋白对大脑以及神经系统中的部分神经元发育很重要，但也可能“叛变”成为原癌基因，导致癌症发生。

已证实在有些炎性肌纤维母细胞瘤中，ALK基因发生重排，与其他基因融合，而造成ALK蛋白表达异常。

现在广泛认为ALK基因融合和突变跟肿瘤关系密切，是一种常见的诱发和维持恶性肿瘤的驱动基因（像在非小细胞肺癌中），ALK阳性肿瘤可能复发率更高。因此，ALK基因的分子分型和靶向药物是炎性肌纤维母细胞瘤的研究重点之一。

炎性肌纤维母细胞瘤临床表现

炎性肌纤维母细胞瘤大约1/3发生在肺部，2/3在其他部位。症状与其他疾病不易区分，有时会出现肿块压迫症状：

· 肺：咳嗽、胸痛，甚至咳血、呼吸困难；

· 腹腔、胃肠道、盆腔：腹痛，胃肠不适、肠梗阻；

· 头颈部：软组织肿块压迫症状，例如局部疼痛、颌面部进行性肿胀、张口受限、吞咽困难。

少数患者因发热、体重减轻、盗汗或淋巴结肿大等全身症状去医院检查才发现。也有患者没有任何临床症状，在体检才发现。这种类型被称为隐匿型，其患者生存期较长。

炎性肌纤维母细胞瘤虽然临床表现五花八门，但都有共同的病理学特征。

确诊主要依靠超声引导下的经皮穿刺活检（利用超声作为引导手段，选取距离病灶最短路径的皮肤处作为穿刺点，以粗针刺破皮肤，精准取得病变组织），或手术活检。

在活检组织中，炎性肌纤维母细胞瘤表现为一种慢性炎症性反应性增生：由纤维母细胞、淋巴及浆细胞为主的慢性炎细胞伴中性粒细胞及嗜酸细胞浸润

少数复发性肿瘤有恶性肿瘤浸润性生长特征，需要与梭形细胞肉瘤、组织细胞瘤、癌等区分开来。

此外，超声、CT、核磁共振影像（MRI）可以看到，肿瘤大小从1厘米到20厘米不等，多数是密度不均匀的软组织肿块。

在影像学手段中，MRI更能反映炎性肌纤维母细胞瘤内部的组织情况和病灶与周围之间的关系。

血液检查也可以表现有不同程度的贫血、血沉加快、血小板增多或高丙种球蛋白血症等。但影像学手段和血液检查都无法提供诊断的确诊依据。需要依靠上面所述活检的病理诊断。

炎性肌纤维母细胞瘤怎么治？

无论发生部位，炎性肌纤维母细胞瘤首选治疗手段都是手术切除。

从目前报道的病例研究来看，如果手术成功，复发几率比较小，特别是无明显浸润性的肿瘤，可以痊愈。

比如英国报道的三例肺部炎性肌纤维母细胞瘤患者，手术成功后都没有复发。当然这些是建立在手术切缘“干净”的前提下，也就是说整个肿瘤都被成功切除，没有残余病灶，但患者依然需要定期复查。

还要指出的是，即便是这类适合手术切除的肿瘤，在实践中依然会有挑战。为了确保肿瘤的完全切除，临床上需要切除的范围会超过肿瘤本身，但如果肿瘤长在关键器官上，可能无法做到。

另外，即便可以做到，很多时候由于需要切除的器官组织很多，患者身体也要经受很大考验。

一个有争议的治疗手段是激素或非激素类消炎药。由于炎性肌纤维母细胞瘤有许多免疫细胞入侵的炎症特征，在少数肿瘤体积比较大等直接手术有困难的情况下，也有临床使用激素或非激素类消炎药来先缩小肿瘤再手术的。

这些药物的作用在报道中差异很大，似乎只在有些患者中有用，也有病例报道完全由激素消除“肿瘤”的。但需要指出的是作为少见病，炎性肌纤维母细胞瘤的准确诊断并不容易。

有学者认为临床上存在“高估”的现象，如果一个肿瘤对用于治疗炎症的激素起反应，这个肿瘤是否为“真”得打个问号。

不过，由于此类应用一般都在没有浸润性的炎性肌纤维母细胞瘤里，而这些患者大部分都会直接手术，目前临床上激素治疗比较少见。

此外，对于直接手术有困难的，也有尝试用放疗来先缩小肿瘤的，这个效果在不同患者中也差异很大，实践中需谨慎。

有些患者的炎性肌纤维母细胞瘤可能会具有较强侵袭性，手术后有些患者的肿瘤也可能有进展或转移。如果发生转移，预后较差，甚至会危及生命。对于这些患者，化疗是下一个治疗选择。

之前我们提到过将近一半的患者肿瘤存在ALK突变，对于这些患者，如果手术后肿瘤有进展或转移，靶向药ALK抑制剂可以作为一个选择。

目前国内外上市的ALK抑制剂有crizotinib（克唑替尼）、ceritinib、alectinib、brigatinib。

需要指出的是，这些都是针对具有ALK突变的非小细胞肺癌研发的，目前获批的也是在非小细胞肺癌使用。

考虑到ALK突变种类很多，炎性肌纤维母细胞瘤里的突变不一定与非小细胞肺癌里一致，所以未必对所有患者都会有效。目前唯一做了炎性肌纤维母细胞瘤临床试验的是克唑替尼，在试验里12个患者检测有ALK突变，其中一半（6位）有效。

此外，靶向药会遇到耐药问题，去年就有文献报道了一位炎性肌纤维母细胞瘤患者使用克唑替尼后产生新突变而耐药的案例。

对于非小细胞肺癌来说，这些上市的ALK抑制剂有不同“代数”，一般来说一代药发生耐药可以使用二代药然后三代药，下一代新药也在研发中。

但这些研发依然是针对非小细胞肺癌的，炎性肌纤维母细胞瘤的耐药机理未必一样。而对于没有ALK突变的患者，一旦复发或转移，更是处于无药可用的状态，亟需关注。

作为少见病，药企研发新药无论疾病机理研究还是临床试验招募都很困难，这些方面需要一线医务人员与患者家属一起来帮忙推动。

另外，由于ALK靶向药批准上市的疾病不是炎性肌纤维母细胞瘤，医疗保险并不覆盖，患者家庭经济上的负担是一个大问题。

很多罕见病都有这样的困难，希望我们的社会能更多地关注这些不幸的少数者，在各项制度设计时也考虑到他们的需要。

患者经验亲述

我们有幸联系上了炎性肌纤维母细胞瘤患者群里的病友，在此给大家分享一下患者角度的经验：

由于此病较为罕见，一般的医生临床上见得极少，可能导致不恰当治疗，因此推荐大家一定要到相关大医院治疗。

1、首次治疗，手术是首选。能手术的，原则上尽量手术。并且，手术要以扩大切除干净为目标。建议大家一定要珍惜第一次手术的机会，尽量找大医院的经验丰富的医生来切。

2、对于无法手术的或失去手术机会的病友来说，治愈难度很大，只能考虑带瘤生存。这部分病友可以考虑内科及其他治疗方法：

（1）激素，如泼尼松

（2）抗炎药，如西乐葆

（3）ALK类靶向药，如克唑替尼等

3、病友间其他少见的治疗方案：伊马替尼（作者注：伊马替尼是专门针对BCR-ABL融合基因的靶向药，目前没有研究表明此类融合基因广泛存在于炎性肌纤维母细胞瘤，需谨慎考虑。）

4、放化疗：资料及病友反映多数效果不佳，但是个别案例也可以采用，要具体情况具体分析。

写在最后

像炎性肌纤维母细胞瘤这样的少见病，药物研发的商业前景很低，又被称作“孤儿病”。

我们很容易忽视，在这个社会里有一个群体，他们因为得了罕见病而处于孤独无助的状态。从科研、医疗到上学、就业、社会融入及社会保障的资源分配，这个群体都不被我们“看见”“听见”，基本权益也无法得到保障。

但如果我们把所有罕见病的患者加在一起，每15个人里就有1位会在这个群体里（比如欧洲估计在6%～8%）。

罕见病患者的病痛与困难应该引起全社会的关注，他们理应获得必要的医疗社会资源。而这，需要我们所有人的共同努力！

特别感谢CC提供资料与联系患者，感谢炎性肌纤维母细胞瘤病友群分享实际经历。

作者 | 何毅、Irene Jin、周叶斌
审核专家 | 常晓峰
排版 | 博雅
校对 | 秀秀

参考文献：
1. Nikolaos Panagiotopoulos, Davide Patrini, Lasha Gvinianidze et al. Inflammatory myofibroblastic tumour of the lung: a reactive lesion or a true neoplasm? J Thorac Dis. 2015 May; 7(5): 908–911
2.https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/7146/inflammatory-myofibroblastic-tumor#ref_9800 (NIH rare disease/inflammatory myofibroblastic tumor).
3. 张江鹄 高黎 易俊林等。58 例炎性肌纤维母细胞瘤临床特点与疗效分析。Chin J Radiat Oncol，June 2017，Vol.26，
4. Vargas-Madueno F, Gould E, Valor R et al. EML4-ALK Rearrangement and Its Therapeutic Implications in Inflammatory MyofibroblasticTumors. Oncologist. 2018 Oct;23(10):1127-1132.
5. Tsuzuki T, Magi-Galluzzi C, Epstein JI. ALK-1 expression in inflammatory myofibroblastic tumor of the urinary bladder. Am J Surg Pathol. 2004 Dec;28(12):1609-14.
6. Gleason BC, Hornick JL. Inflammatory myofibroblastic rumors: where are we now?Clin Pathol. 2008 Apr;61(4):428-37
7. Inflammatory myofibroblastic tumor. NIH Genetic and Rare Diseases Information Center.
8. Lodhia JV, Christensen TD, Trotter SE. et al. Inflammatory myofibroblastic tumours of the respiratory system and the impact of the varying patterns. Ann R Coll Surg Engl. 2016 Jan 1; 98(1): e8–e10.
9. Schöffski P, Sufliarsky J, Gelderblom H. et al. Crizotinib in patients with advanced, inoperable inflammatory myofibroblastic tumours with and without anaplastic lymphoma kinase gene alterations (European Organisation for Research and Treatment of Cancer 90101 CREATE): a multicentre, single-drug, prospective, non-randomised phase 2 trial. Lancet Respir Med. 2018 Jun;6(6):431-441
10. Tsakiri K, Kotoula V, Lakis S. et al. Crizotinib Failure in a TPM4-ALK–Rearranged Inflammatory Myofibroblastic Tumor With an Emerging ALK Kinase Domain Mutation. JCO Precision Oncology 2017 1:1, 1-7