能提高神经母细胞瘤治疗效果的GD2抗体，如何使用？

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        最近几年，美国和欧洲相继批准了GD2抗体用于高危型神经母细胞瘤（简称“神母”）患者的维持期治疗方案，显著提升了预防肿瘤复发或转移的效果。

        然而，《柳叶刀·肿瘤学》最新发表的欧洲主导的临床试验结果显示，GD2抗体联合高剂量白细胞介素-2（IL-2，以下简称“白介-2”）与只使用GD2抗体相比，二者治疗效果类似，而前者严重副作用则更多。

        因此，欧洲的儿童肿瘤医生和研究者建议：标准的维持期治疗方案为GD2抗体和异维A酸的联合用药，而不使用高剂量白介-2。

        那么，什么是高危型神经母细胞瘤？什么是GD2抗体？这项试验说明了什么?

        本文重点在于对最新的欧洲临床试验的介绍，同时与此前美国临床试验的结果进行对照。

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图片来源：Unsplash

什么是高危型神经母细胞瘤？

        神经母细胞瘤多发生在儿童身上，当未成熟的神经前体细胞不能分化成正常的成熟神经细胞，而是异常增生时导致的癌症。

        神经母细胞瘤可以发生在身体的任何部位，但通常在腹部发现，其他常见的部位还有胸部、颈部、臀部、骨骼、骨髓和骨盆。

        神经母细胞瘤的诊断年龄一般小于5岁，大多数在2岁以下。在美国，每年大约有700个孩子被确诊。

        神经母细胞瘤分为低危、中危和高危，取决于孩子的发病年龄、肿瘤的特征和肿瘤是否扩散。

        高危型神经母细胞瘤患者指的是肿瘤已经扩散的超过18个月龄的孩子，或者是只在局部患有肿瘤但携带高危基因突变MYCN。目前高危型神经母细胞瘤患者的长期生存率在40%左右，因此，针对高危型神母的新疗法和研究迫在眉睫。

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4期神经母细胞瘤可能的转移部位

图片修改自UCSF小儿外科网站

https://pedsurg.ucsf.edu/conditions--procedures/pediatric-cancer.aspx）

高危型神经母细胞瘤的治疗现状和进展如何？

        高危型神经母细胞瘤的治疗分为三个阶段: 诱导、巩固及维持治疗。

        诱导和巩固治疗阶段是借助手术、化疗和干细胞支持下的大剂量化疗完成绝大部分肿瘤细胞的清除（这两个阶段国内跟国外几乎没有差别），但体内可能会残留传统化疗难以杀灭的微小病灶，需要维持治疗来清除残余的肿瘤细胞。

        维持阶段，国内的治疗模式是口服异维A酸，美国和欧洲则批准了基于GD2抗体的联合免疫疗法，这种治疗模式会更加有效地清除微小残留病灶，降低复发的概率。

        相比于异维A酸的疗法，美国的临床试验采用的GD2抗体联合GM-CSF（粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子，一种刺激骨髓细胞生长的细胞因子）及白介-2的免疫疗法，能够将高危型神经母细胞瘤的3年无事件生存率从58%提高到73%。

什么是GD2抗体？

        vGD2抗体(Dinutuximab, 或Dinutuximab beta）是美国和欧洲批准的首款专门用于高危型神经母细胞瘤患者的免疫治疗药物。

        它能够和神经母细胞瘤细胞表面的一种叫GD2的分子结合，通过一系列的机制让肿瘤细胞破解死亡。（如下图所示）

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GD2抗体Dinutuximab通过结合神经母细胞瘤表面的GD2抗原，诱发肿瘤细胞的死亡。

图片修改自Unituxin官网

https://www.unituxin.com/about-unituxin/mechanism-of-action/antibody-therapy/）

        美国和欧洲GD2抗体的对比：

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（美国版的Dinutuximab和欧洲版的Dinutuximab Beta的作用机制和氨基酸序列相同，但生产厂家、生产方式不同；两者的剂量和使用方式均不同。）

        目前，这两种GD2抗体药都在国家药品监督管理局的境外已上市临床急需新药名单上，向日葵儿童希望这两种抗体药能尽快通过审批，帮助不幸患病的孩子们。（神经母细胞瘤抗体药GD2加入国家临床急需新药名单，有望早日上市！）

这项临床试验是怎么做的？

        在这项由欧洲国家主导的临床实验中，有12个国家/地区的104家医疗机构的422名患者参加。

        参加这项试验的患者为患有高危型神经母细胞瘤的儿童，包括有淋巴结、骨、骨髓、肝脏等转移的4期患者和MYCN基因突变阳性的2、3、4S期的患者。

        这些患者已经接受了诱导期化疗、高剂量巩固期化疗以及针对局部肿瘤的外科手术切除和放疗。

        患者被随机分为两组，一组给与GD2抗体+异维A酸；另外一组为GD2抗体+异维A酸+白介-2。研究者对两组患者进行了3~5年的随访，从而比较这两种方案在3年内的治疗效果。

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 图片来源：Unsplash

临床试验发现了什么？

        研究者发现，对于高危型神经母细胞瘤的患者，使用GD2抗体和异维A酸的联合方案，3年内肿瘤没有复发或转移的比例是56%；而加上高剂量白介-2的患者，这个比例是60%，这两个比例非常相近。

        考虑到统计学的误差，研究者认为这两个数据没有显著差异。换句话说，在该实验使用的治疗方案中，联用高剂量白介-2对使用GD2抗体的患者没有起到更好的临床效果。

        无论是这两种方案中的哪一种，GD2抗体免疫疗法预防肿瘤复发的效果比传统化疗都提高不少。而在GD2免疫疗法的使用细节上，医学专家们仍在进一步优化和探索中。

免疫疗法有没有副作用？

        联合使用白介-2的那一组患者出现严重副作用的比例较高。在此项实验中，患者常见的严重副作用有超敏反应、毛细血管渗出综合征、发烧、感染和免疫疗法相关的疼痛，其中使用了白介-2的患者出现严重副作用的比例比不使用的患者高出2~3倍。

        毛细血管渗出综合征：

        毛细血管的墙壁在免疫介质（特别是高剂量的白介-2）的作用下产生了“裂隙”，血液里的大量液体从毛细血管中“漏”到了周围组织中，造成血管内的液体容量减少，血压降低（低血压）；

        而另一方面，当肺里积累了过多渗出的液体时，会造成肺水肿（就像溺水的人一样），肺无法正常进行气体交换，从而造成呼吸困难。

要点总结

        1.GD2抗体对高危型神经母细胞瘤患者在维持期的治疗具有重要作用，相比传统的维持期化疗，大幅度提高了预防肿瘤复发或转移的效果。

        2.对于GD2抗体疗法，不联用高剂量白介-2与联用的治疗效果相似，而副作用更小。

        3.GD2抗体免疫疗法伴有一定比例的严重副作用（毛细血管渗出综合征、超敏反应、神经性剧烈疼痛、感染、发热等），因此，应该在具有较强医疗团队资源、特别是儿科重症ICU团队的医院开展，并做好相应准备。

        4.于患者和家长来说，不使用白介-2不仅避免了不必要的不良反应，还可以减少治疗费用，希望能够给患者提供合理的用药指导。

参考文献:

        1.https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2015/125516Orig1s000TOC.cfm

        2.https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/qarziba-previously-dinutuximab-beta-eusa-dinutuximab-beta-apeiron

        3.Ladenstein R, Pötschger U, Valteau-couanet D, et al.Interleukin 2 with anti-GD2 antibody ch14.18/CHO (dinutuximab beta) in patientswith high-risk neuroblastoma (HR-NBL1/SIOPEN): a multicentre, randomised, phase3 trial. Lancet Oncol. 2018;19(12):1617-1629.

        4.Uptodate - Treatment and prognosis of neuroblastoma （https://www.uptodate.com/contents/treatment-and-prognosis-of-neuroblastoma）

5. Yu AL, Gilman AL, Ozkaynak MF, et al. Anti-GD2 antibodywith GM-CSF, interleukin-2, and isotretinoin for neuroblastoma. N Engl J Med.2010;363(14):1324-34

        6.https://www.medicines.org.uk/emc/product/9441/smpc#INDICATIONS

        7.国家食品药品监督管理总局药品审批中心-境外已上市急需新药名单http://www.cde.org.cn/news.do?method=largeInfo&id=314651

        8. 2015儿童神经母细胞瘤诊疗专家共识

        9.https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=BasicSearch.process

向大家介绍本期的几位作者！

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罗光睿

        罗光睿，中国科学院上海生命科学院细胞生物学博士，毕业后进入葛兰素史克（上海）医药研发公司，一直从事药物临床前研发工作，工作经历覆盖了小分子和抗体药物的各项研发工作，专注于肿瘤精准医疗。

        向日葵儿童寄语：从科普做起，让大家更多地了解和关注儿童疾病，促进儿童药物的研发。

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李一先（Ethan）

        目前在美国马什菲尔德医疗系统做儿科住院医生，即将在美国纽约的Montefiore儿童医院进行儿童血液肿瘤专科培训，立志于从事儿童血液病和肿瘤的临床和科研工作。

        向日葵儿童寄语：团结大家的知识和力量，让中国患癌儿童得到最好的医疗。

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