这种遗传性儿童肿瘤，终于有了特效药！

        今天是世界神经纤维瘤病关爱日。神经纤维瘤病是一种遗传性罕见肿瘤，会使患者更容易患上其他恶性肿瘤。其中以1型神经纤维瘤最为常见。

遗传三代人的皮肤肿瘤

        1862年的一天下午，Virchow医生收治了一名奇怪的男性患者，身体上长满了从针头大小到鸽子蛋大小的肿块。而且，这不是简单的皮肤性肿瘤——患者告诉Virchow医生，这种肿瘤已经在他们家族中存在了三代！Virchow医生大为不解：皮肤性肿瘤一般没有遗传性，为什么这位患者的情况如此不同？

        Virchow的学生Friedrich注意到，患者的肿瘤并不仅限于皮肤，身体其他部位往往也会有肿瘤。不过发病部位并非完全无规律可循——绝大部分的发病部位都在神经系统上！于是，1882年的一天，Friedrich写下了“神经纤维瘤病”一词，这也成为了这种疾病的正式大名。

        随着科学和临床的不断深入，我们对神经纤维瘤病有了更多的了解，进行了更详细的分类。神经纤维瘤病可以分为1型神经纤维瘤病、2型神经纤维瘤病和神经鞘瘤病。其中要数1型神经纤维瘤病最为常见。

        在全球，每2500-3000个人里，就有1个人患上1型神经纤维瘤。患者不仅会出现皮肤症状及肿瘤，还会增加患上其他多种肿瘤的风险。

        目前已知与1型神经纤维瘤病有关的肿瘤有视路胶质瘤、脑瘤、恶性外周神经鞘瘤、胃肠道间质瘤、乳腺瘤、白血病、嗜铬细胞瘤、十二指肠类癌、横纹肌肉瘤等，其中以神经类肿瘤最为常见。

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1型神经纤维瘤病患者患其他肿瘤的风险（图2）

        这到底是种什么遗传病？为什么会让患者更容易患上其它恶性肿瘤？

1型神经纤维瘤病，

罪魁祸首是谁？

        经过苦苦的追寻，1990年，科学家终于找到了导致1型神经纤维瘤的幕后元凶：NF1基因突变。这个基因会在神经细胞里表达一种特殊的蛋白质，控制细胞生长。当这个基因出了问题，就会导致神经细胞的生长出现异常，使得患者出现神经系统相关的症状。

        同时，在正常情况下，NF1基因编码的这种蛋白质会调控一个叫做RAS的基因，让它不要过度表达，以保证细胞的生长在可控程度之内。

        如果人体细胞是一辆汽车，RAS基因就是“油门”，而NF1基因则是“刹车”。RAS基因的活跃会让细胞更快生长，而NF1基因则控制着“车速”，不让细胞生长失控。因此，当NF1基因发生突变，“刹车”失灵时，细胞的生长就会失去控制而“超速”，甚至导致“车祸”——即各种恶性肿瘤的发生。

        因此，1型神经纤维瘤患者往往容易患上其它肿瘤。

        另外，NF1基因突变还有一大杀伤力，就是让人折寿。从下面这张图中可以看出，不论是男性还是女性，1型神经纤维瘤病患者的寿命都有明显的下降。在健康人群中，50%的健康人都能活到82岁左右，但50%的NF1基因突变患者，寿命不到70岁。

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1型神经纤维瘤病患者与正常人群的生存曲线（图3）

        另一项临床调查发现，1型神经纤维瘤病患者的平均寿命是54.4岁，比人群中的总体平均寿命少了15.7岁。其中，男性患者少活13.7岁，女性患者少活17.9岁。

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1型神经纤维瘤病患者与正常人群的死亡年龄（图4）

        1型神经纤维瘤病患者，每个人都携带有2个突变的NF1基因。其中大约50％的患者有家族遗传史，从家族中遗传到了2个NF1基因突变。另外50%的患者，则只是从父母那里遗传到了一个NF1突变基因，但自己的另一个NF1基因发生了突变，导致了1型神经纤维瘤的发生。

        1型神经纤维瘤病这种遗传性的特点，使得它成为一种儿童常见病，发病高峰在0-15岁之间。在15岁及以下的儿童中，10万人中有40-50人发病。15岁之后，发病率反而会走下坡路。

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1型神经纤维瘤病的发病率（图5）

孩子得的是1型神经纤维瘤病吗？

怎样才能知道?

        1987年，美国国立健康研究院（NIH）首次正式提出了1型神经纤维瘤病的诊断标准：

• 皮肤上出现6个或6个以上咖啡斑（18岁前：咖啡斑最大直径>0·5cm，18岁后：咖啡斑最大直径>1·5cm）；​
• 腋窝或腹股沟有雀斑；
• 两个或多个任何类型的神经纤维瘤病，或者一个或多个丛状神经纤维瘤；
• 两个或多个Lisch结节（眼部虹膜瘤）；
• 独特的骨病变；
• 视路胶质瘤；
• 诊断症状符合“一级”1型神经纤维瘤病。

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1型神经纤维瘤病的主要临床症状（图6）

        同时，美国国立健康研究院提出，必须满足两个或多个临床特征，才能确诊为1型神经纤维瘤病的诊断。这增加了1型神经纤维瘤病的诊断难度，许多患者很难通过这个诊断标准确诊。

        同时，患者在出现临床症状时，基本上已经属于肿瘤晚期。加上1型神经纤维瘤病患者容易伴随发生其他肿瘤，因此往往容易误诊。

        好在如今，我们已经知道了导致1型神经纤维瘤病的基因突变。因此现在，要确诊1型神经纤维瘤病，只需要做一个基因检测，看看有没有NF1的基因突变，就可以了。

        类似的基因检测还可以用来进行孕前检查。如果夫妻双方在要孩子之前都检测一下自己的NF1基因，确定自己是否有NF1基因突变，就可以了解孩子有没有遗传到NF1突变甚至患上1型神经纤维瘤病的可能。

        如果已经怀孕，也可以通过产前基因检测来检查胎儿的NF1基因，这样就可以尽早确认孩子是否患有1型神经纤维瘤病，不必再听从命运的选择。

1型神经纤维瘤病怎么治？

首款新药刚上市

        从前，1型神经纤维瘤病并没有针对性的药物。大多数情况下，医生会选择观察随访。患者需定期去医院检查，实时监测病情的发展。当病情有进一步的发展势头时，医生通常会通过常规的手术和放疗、化疗等方式，来控制病情。

        好消息是，在美国时间2020年4月10日（北京时间2020年4月11日），美国药品食品监督局（FDA）批准了阿利斯康（AstraZeneca）和默沙东（MSD）公司联合开发的新药Koselugo上市，用于治疗2岁及2岁以上儿童的1型神经纤维瘤病。

        Koselugo是全球首款用于治疗1型神经纤维瘤病的药物。如果说1型神经纤维瘤病的发生是因为NF1基因这个“刹车”失灵，Koselugo就相当于给了细胞一个“手刹”，通过药物的方式控制细胞的生长，从而达到治疗1型神经纤维瘤病的目的。

        Koselugo特别适用于无法手术的丛状神经纤维瘤。这一类型的肿瘤主要发生在神经鞘层（包裹着神经纤维的细胞层），并且可以在身体的任何地方生长，包括面部、四肢、脊柱和其他器官。

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一个神经细胞的形态：正常的神经纤维被神经鞘层包裹

图片来源：网络（图7）

        美国国家癌症研究所（NCI）进行了一项50人的临床试验，参与该试验的1型神经纤维瘤病儿童均携带无法手术治疗的丛状神经纤维瘤。试验结果显示，经过Koselugo治疗的儿童，2/3的患者丛状神经纤维瘤症状有部分缓解。其中27名患者的缓解持续时间达到了12个月甚至更久。

        作为首款治疗1型神经纤维瘤病的药物，Koselugo虽然有效，但也有一定的副作用，包括心力衰竭和眼毒性。因此，在用Koselugo治疗前和治疗期间，患者需要定期进行心脏和眼科评估。

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Kesolugo的主要副作用

(1-2级为轻度症状，3级为中度症状)（图8）

        同时，Koselugo含有维生素E，如果患者每天摄入的维生素E超过建议的安全限值，会增加出血的风险。

        需要注意的是，根据动物实验的结果，Koselugo可能会对新生婴儿造成伤害。因此，患有1型神经纤维瘤病的孕妇不能服用Koselugo。

        另外，Koselugo只能部分缓解1型神经纤维瘤病的症状，并不能让肿瘤就此消失。不过，对于一直并无特效药的1型神经纤维瘤病来说，Koselugo已经迈进了重大的一步。

        从1990年发现1型神经纤维瘤病的致病基因NF1，到2020年出现首款针对性治疗药物，我们经历了整整30年的时间。而如今，除Koselugo之外，目前还有20款1型神经纤维瘤病新药正在临床试验中。

        相信在不久的将来，将会有第二款、第三款药物上市。靠着科学研究孜孜不倦的努力，完全战胜1型神经纤维瘤病的时刻，终会来临。

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        作者 | 吴愁

        编辑 | 严青

        排版 | 博雅