抗癌药以后出现不良反应和副作用，应当如何排查?

       生活中，人们对于药物的评价往往局限于疗效。对于大部分药，不良反应（俗称副作用）的发生只是小概率事件，与治愈疾病的好处相比，这样的弊端可以忽略不计。

　　同样，在癌症治疗中，人们首先也会关注抗癌药物的疗效。
　　在发达国家，儿童肿瘤十年生存率已高达80%。在这样的背景下，化疗药物的安全性问题渐渐引起了广泛关注。毕竟，小朋友们的人生刚刚起步，生活质量和生命长度同样重要。我们之前也写过这方面的文章：慢性病高发！患儿治愈后，仍需长期关注健康！
　　面对一些存在严重不良反应，尤其是迟发性不良反应的化疗药物，家长提心吊胆，医生在开处方时也会有所顾虑。有没有办法在用药前就未卜先知，预测病人的不良反应情况呢？
　　这一期的向日葵科普，让我们了解一下究竟有哪些因素会造成有的人发生不良反应，而有的人却没事？ 

01 为什么药物的不良反应因人而异？

　　俗话说，脱离剂量谈毒性就是“耍流氓”。

　　近80%的药物不良反应都是由药物的药理和毒理作用引起的，与用药剂量相关；因此，从理论上，这些不良反应（包括发生的部位、类型和程度）都是可以预测的。

　　可能有人会问，明明用了同样剂量的同一种药，为什么有的人就发生了不良反应，而有的人就活蹦乱跳完全不受影响？

　　举个简单的例子，有的人天天大吃大喝仍然保持苗条身材，而有的人喝水都会胖——这是因为对于不同的人，身体的基础代谢率不同，因此吸收和转化脂肪或营养成分的能力就有差异。

　　药物在体内转化的过程其实与食物或营养品的转化有相似之处——就算用了同样剂量的药，我们的身体仍需要对药物进行转化，取精华去糟粕，导致不同人体内各个器官的实际药物剂量会有很大不同，最终表现为临床疗效和不良反应的个体间差异。

02 影响药物不良反应个体间差异的因素有哪些？

　　不知道各位有没有养过多肉植物？多肉的主要繁殖方式叫做叶插，顾名思义就是取一片叶子插在土壤里，这片叶子最终就会发育成为一株新的多肉植物。

　　然而，从同一母株上取下的多肉叶片在经历叶插后，有的可以茁壮成长，而有的却从此“人间蒸发”。诚然，光照、水分、营养等环境因素会影响叶插效果，但所选叶子的健康与否决定了叶插的成功率，多肉植物的品种本身在叶插成功率上也有显著区别。

　　其实，影响药物在人体内实际剂量的因素和这些影响叶插成功率的因素是完全一致的：

　　（1）环境因素：有的时候，食物摄入会影响药物在体内的有效剂量（保健品与药同服，有时反而有害）

　　（2）临床因素：一位八十岁、骨瘦如柴的老爷爷吃了人参后会精神百倍，吃得下走得动睡得香；而一位年方十八的健壮青年服用人参后却有可能飚鼻血。因此，性别、年龄、体格大小、肝肾功能等，都会影响药物在体内的实际剂量。

　　（3）遗传因素：这是最容易被忽略的，却恰恰是最不应该被忽略的因素——参与药物体内转化的基因的少许差异，最终可以决定每个人的身体对于药物“取精华去糟粕”的能力差别。

03 吃了药以后出现不良反应，应当如何排查影响因素?

　　同时使用多种药物而发生不良反应的情况需要具体问题具体分析。在这里，我们仅就使用单一药物引起的不良反应进行详解。

　　作为患者，如果服药后出现不良反应，首先可以从自身情况出发，考虑环境因素：检查一下药品说明书，看看自己是否遵照规范按时、按量服药？服药前后有没有使用一些特殊的、会影响药物体内含量的食物，比如西柚？事实上，环境因素在很大程度上是可以避免的。

　　其次考虑的是临床因素：比如对于部分抗生素，自己既往有没有过敏史？当然，大部分临床因素随着人的年龄增长和病情变化，随时都会改变，绝大多数时候还是需要由医生参与评估，通过参考一些检验指标衡量患者的体质和肝肾功能，进而判断出现的不良反应是否与用药有关。

　　在排除了环境和临床因素后，如果药物的疗效和不良反应发生率在群体中仍然存在较大变异，那么临床医生也将束手无策——这时就需要医生、临床药师和科学家共同合作，挖掘影响药效的潜在遗传变异。

　　在上述三大类影响药物不良反应的因素中，只有基因是我们与生俱来的——如果预先知道一个人的基因组成，那么我们就可以对症治疗、对“人”下药，通过这些转化药物的基因来预测个别病人在用药后的疗效和不良反应。

　　结合了药理学与基因组学的新兴学科——药物基因组学应运而生。这门科学通过挖掘个体间差异来研究个体的基因组如何影响人体用药后的效应。

　　说起基因对用药后效应的影响，其实我们在谈论的是两件事：

　　一方面自然是人体如何处理药物这一“进口货物”——我们的身体会对它们进行“安检”和“海关放行”（吸收）、送入四通八达的“交通网络”（分布）、把进口货贴上“本土化标签”（代谢）、最终将其输出“终端”（排泄）。这也正是“取精华去糟粕”的全过程。因此，大部分造成用药后个体间差异的基因都是会影响吸收、分布、代谢和排泄这四个过程的，有套路可循。

　　而药物效应的另一方面，则关乎药物如何对人体产生作用。就好像有些特殊的进口货物进入本地市场，就会对本地奶粉业或水果行业产生冲击。类似的，根据不同药物的机制，会有不同的基因影响药物对人体的作用。

　　因此，根据所使用药物的不同，涉及的基因不尽相同，需要具体情况具体分析。

　　在过去的十几年中，药物基因组学迅速发展，有越来越多的抗癌药物的不良反应可以通过基因来预测。

　　下一期，我们将详细介绍与一类儿童常用广谱抗癌药——蒽环类药物的心脏毒性相关的药物基因组学研究。

参考文献：

1.周宇红. 蒽环类药物的心脏毒性及预防. 上海医药 2010; 31: 484-486.

2.Zhang S, Liu X, Bawa-Khalfe T, Lu LS, Lyu YL, Liu LF, et al. Identification of the molecular basis of doxorubicin-induced cardiotoxicity. Nat Med 2012; 18: 1639 – 1642.

3.Scott E, Hasbullah JS, Ross CJD, Carleton BC. Reducing anthracycline-induced cardiotoxicity through pharmacogenetics. Pharmacogenomics 2018; 19: 1147-1150.

4.Kremer L, Van Dalen E, Offringa M, Voute P. Frequency and risk factors of anthracycline-induced clinical heart failure in children: a systematic review. Ann. Oncol. 2002; 13: 503 – 512.

5.Aminkeng F, Ross CJD, Rassekh SR, Hwang S, Rieder MJ, Bhavsar AP, et al. Recommendations for genetic testing to reduce the incidence of anthracycline-induced cardiotoxicity. Br J Clin Pharmacol. 2016; 82: 683 – 693. 

​作者 | 徐佳琳（向日葵志愿者）
排版 | mao
校对 | 狗儿、DDD