魏则西所患的滑膜肉瘤到底是什么？如何治疗？

        关注向日葵儿童的朋友们应该不会忘记2016年的魏则西事件，避免类似事件的发生也是向日葵儿童坚持做公益癌症科普的初衷之一。

        年仅21岁的魏则西身患滑膜肉瘤，在百度推荐的武警北京市总队第二医院接受了未经审批且效果未经确认的免疫疗法（树突细胞-细胞因子诱导的杀伤细胞疗法，DC-CIK），最终不幸去世。

        在这篇文章中，我们将科普滑膜肉瘤的基本信息和近期临床药物发现，希望能帮助到患者与患者家属。

滑膜肉瘤是什么

        滑膜肉瘤（Synovial Sarcoma，SS）是一种罕见的间充质来源的恶性肿瘤。在任何组织中都有可能发生，常见于软组织，占所有软组织肉瘤的8%~10%。

        尽管滑膜肉瘤多在关节附近出现，但其实它与滑膜关节无关，只是因为其肿瘤细胞在显微镜下看起来与原始滑膜细胞相似。

        滑膜肉瘤的发生不受年龄限制，在青少年和30岁以下的成年人中最为常见，发病率约为每百万人2.75例，男性多于女性。70％的病例发生于四肢，约有一半病例发生远处转移，肺部最为常见。

        在青少年患者中，滑膜肉瘤是最常见的肉瘤亚型。发现年龄越小，通常对预后也越为有利。

图片来源：Ｕnsplash

滑膜肉瘤的基因突变

        滑膜肉瘤的基因突变是由于18号常染色体和X染色体发生了易位，发生于95%以上的病人中。

        具体地说，就是18号常染色体的SYT基因与X染色体的SSX1、SSX2或SSX4基因，原本是在两个不同染色体上两个独立的基因，却同时发生了断点然后彼此交叉互换，在断点上重新融合，从而表达出几种不同的融合蛋白。

        其中SYT-SSX1和SYT-SSX2融合扰乱了基因原本的功能，导致原癌基因的激活或抑癌基因的抑制，使细胞癌变。

滑膜肉瘤的常见症状

• 位于深处的肿胀和疼痛；
• 无痛或疼痛的肿块；
• 跛脚，或使用手、手臂、脚或腿不自然或困难。

        在儿童或青少年中，与骨骼和关节相关的疼痛经常被误认为是“生长痛”，但生长痛多是发生在双侧的对称性疼痛。

        而在大量滑膜肉瘤患者中，疼痛症状会进一步发展成为可触摸到的软组织肿块。如果发生了没有缘由的、超过1个月的疼痛，应该去医院做进一步检查。

滑膜肉瘤的诊断

        滑膜肉瘤的诊断包括常规的病史问诊、体格检查、生化检查及各种影像学诊断（X光、CT、MRI、骨扫描等）。

        滑膜肉瘤的病理诊断十分困难，因为它与其他肿瘤有类似的组织学形态。因此确诊需要进行传统形态学分析、18号常染色体和X染色体易位的鉴定，以及免疫组织化学染色分析。

        在组织学上，滑膜肉瘤组织中通常能识别出三种不同亚型，通过这些组织学上的亚型，医生能更容易地鉴别出肿瘤的属性，有助于治疗：

• 单相，即只有一种特征性的细胞，主要是梭形间充质细胞；
• 双相，即可以辨别出两种特征性的细胞——兼具发育良好的腺上皮细胞与梭形间充质细胞；
• 分化差或低分化，即没有上述的特征性的细胞，只含有小且圆的增殖细胞。

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图片来源：Ｕnsplash

滑膜肉瘤的预后

        成人患者预期5年生存率为50%~60％，5年无病生存率（DFS）为40~60％。

        2015年，欧洲儿科软组织肉瘤研究组发表的数据显示，儿童患者预后很好，5年生存率为90％。

        肿瘤大小、原发部位与组织学评级是影响预后的关键因素，远端肢体肿瘤比近端肢体或躯干肿瘤预后更好。

滑膜肉瘤的治疗

        原发性局部滑膜肉瘤的标准治疗是手术切除，高风险患者（如肿瘤评级3级、位置较深或肿瘤大于5 cm）则会采用放疗与手术相结合的治疗方法。

        对于晚期肉瘤，也考虑辅助化疗与新辅助化疗。新的靶向治疗仍处于研究和早期临床试验阶段。

        1. 辅助化疗与新辅助化疗

• 辅助化疗：手术切除肿瘤后，使用化疗药物，尽可能消灭残存的微小转移病灶，减少肿瘤复发和转移的机会，提高治愈率。
• 新辅助化疗：在手术前进行全身化疗，以缩小肿块、杀灭转移细胞，使后续手术顺利开展。

        与其它软组织肉瘤相比，滑膜肉瘤对化疗比较敏感。新辅助化疗在儿科患者中被广泛应用。美国纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心的一项针对原发高风险滑膜肉瘤的成年患者的研究表明，使用异环磷酰胺和阿霉素进行新辅助化疗的患者的4年疾病特异性存活率为88％，对照组患者仅为67％。

        2. 晚期疾病的化疗

        对于晚期滑膜肉瘤患者，一线化疗选择蒽环类药物单独使用或与异环磷酰胺联合使用。对于不适合使用蒽环类药物的患者，单剂高剂量异环磷酰胺也是一种有效的替代。

        对于对蒽环类耐药的患者，曲贝替定（trabectedin）在滑膜肉瘤中也显示出抗肿瘤作用。

        3. 分子靶向药物

        酪氨酸激酶抑制剂：

        帕唑帕尼是一种口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，主要抑制血管内皮生长因子受体1、2和3，PDGFRα和β，以及c-kit受体。

        目前，帕唑帕尼是唯一被批准用于治疗软组织肿瘤的分子靶向药物，包括滑膜肉瘤，主要用于标准化疗失败后的进阶治疗。目前，针对滑膜肉瘤的帕唑帕尼临床数据还比较有限。

        表观遗传调节药物：

        Tazemetostat为甲基转移酶EZH2抑制剂，是目前临床上在滑膜肉瘤中研究得最多的表观遗传调节药物。二期临床试验正在进行中，主要针对复发或难治性INI1阴性滑膜肉瘤。

        （美国临床试验登记网站 clinicaltrials.gov 试验编号：NCT02601950）

        血小板衍生生长因子受体抑制剂：

        靶向药奥拉单抗是一种血小板衍生生长因子受体（PDGFR）的α抑制剂。在2016年的二期临床试验成功后（新药组26.5个月，标准治疗组14.7 个月），与阿霉素联合用于治疗晚期软组织肉瘤。

        然而，2019年1月23日发布的三期临床数据显示其未能重复二期的结果，不能有效延长患者生存期（新药组20.4，标准治疗组19.7个月），在欧洲已被叫停。

        对于免疫疗法，在所有肉瘤中，滑膜肉瘤的免疫治疗靶点PD-L1和PD-1的表达量是最低的。在临床实验中，针对细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA4）或程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）的免疫疗法药物对滑膜肉瘤的治疗都没有起到显著疗效。

        但同时，滑膜肉瘤的其他特异高免疫原性的靶点正在研究中，如在80%的滑膜肉瘤中表达的NY-ESO-1蛋白。NY-ESO-1的基因修改的T细胞受体（TCR-T）临床试验（NCT03250325）结果也备受期待。

患者经验分享

        经验证实：没做分子检测的病友病理容易误诊。误诊与不好的预后存在正向关系。除了病理外，常见的误诊环节：

        1. 术前误判，当良性作边缘切除；

        2. 找错科室，问错医生；

        3. 听信放化疗不敏感，错失初诊治疗机会。

        鉴于临床上滑膜肉瘤的生物学行为和耐药机制还不是特别清楚，病友们总结了一些求医问诊时的经验：

        1. 滑膜肉瘤的发展机理在每个病例之间可能变化极大，比如可能出现惰性发展，在确诊前病史可能长达二十年，发展极其缓慢，并可能在临床治愈十年后出现复发转移；在肿瘤进展中，肿瘤组织从单相、双相型改变为低分化型；也有可能出现恶性侵袭性的发展，在短期内肿瘤迅速进展并伴随转移。

        2. 文献记载滑膜肉瘤对化疗应答率在40%～60%，但不同医院，不同科室的医生对滑膜肉瘤的化疗效果评论不一。有些地方或省级医院对滑膜肉瘤所知甚少、用药经验浅，即使用对方案，但给剂量标准不一。

        随着病程进展，留给病友们的可选方案屈指可数，只能希望病友们找对医生，对症下药。

        有条件就参加国内的TCR-T临床试验，没条件就盲试（在没有进行基因检测，也没有进行肿瘤基因突变负荷测试的前提下进行尝试）免疫疗法PD1，但这种尝试通常效率极低。

        (前文介绍过滑膜肉瘤的PD1与PD-L1蛋白表达量低，这种没有经过病理依据的尝试，理论上效果不会理想，如果有其它可行的治疗方案，患者们应当谨遵医嘱，切勿只冲着免疫疗法而随便尝试。)

        相比成人，儿童的滑膜肉瘤极少见。滑膜肉瘤主要发病年龄是15～40岁。根据目前在患者群中进行的统计，参与登记的188名患者中，14岁以下儿童患者约20名。国内每位顶尖的儿童肿瘤医生可能每年接诊的儿童滑膜肉瘤患者也寥寥无几，很难累积临床经验。

        2018年，有篇文献回顾性分析了2008年1月至2014年11月重庆医科大学附属儿童医院、上海交通大学附属上海儿童医学中心、中山大学附属肿瘤医院、首都医科大学附属北京儿童医院收治的33例滑膜肉瘤患儿的临床资料和治疗情况，进行预后分析。

        结论是：儿童滑膜肉瘤多见于四肢，治疗方法以综合治疗为主，但缓解后易出现晚期复发或转移，首次术后有无残留是影响预后的重要因素，仍旧有待寻找更有效的治疗方法以提高长期疗效。

结语

        总的来说，滑膜肉瘤横跨了罕见病与癌症两个最难以攻克的疾病领域。对于罕见病的新药研发也难上加难。随着近年来基因编辑与T细胞免疫疗法的日趋成熟，我们真诚地希望有更多的靶点被发现，更多的新药与免疫治疗被带向临床！

        患者群信息卡

        Q群（310100448）

        Q群目前有758人，新病友进群后，管理员发提醒事项，特别提醒病理诊断结果，会询问是否做过SYT-SSX基因移位分子检测。

参考文献:

        1. El Beaino, M., Araujo, D. M., Lazar, A. J., &Lin, P. P. (2017). Synovial Sarcoma: Advances in Diagnosis and TreatmentIdentification of New Biologic Targets to Improve Multimodal Therapy. Annals ofSurgical Oncology, 24(8), 2145–2154.

        2. Eilber FC, Brennan MF, Eilber FR, et al:Chemotherapy is associated with improved survival in adult patients withprimary extremity synovial sarcoma. Ann Surg 246:105-113, 2007

        3. Desar, I. M. E., Fleuren, E. D. G., & van derGraaf, W. T. A. (2018). Systemic Treatment for Adults with Synovial Sarcoma.Current Treatment Options in Oncology, 19(2).

        4. https://clinicaltrials.gov/

        5. http://www.danafarberbostonchildrens.org/conditions/solid-tumors/synovial-sarcoma.aspx

        6. 儿童滑膜肉瘤多中心33例临床分析(ChiCTR-ORC-17013689) http://www.chictr.org.cn/showproj.aspx?proj=23399

        向大家介绍向日葵儿童的志愿者！

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CC爸

        滑膜肉瘤患儿家属。得益于群友介绍找对医生，从孩子2017年确诊到结疗，治疗用了4个月，虽经历曲折但没走弯路，孩子结疗至今一年半。

        加入向日葵儿童之前，活跃在数十个微信群和Q群帮助患儿家属：找相同病理群体、梳理治疗思路、分享医院医生和治疗信息，深刻意识到家属不易获取准确的治疗信息，从而耽误初诊治疗。遂开始整理相关信息，如儿童肿瘤外科、内科、放疗科和病理科的医生名录。

        参与项目：向日葵儿童患者群管理员、患者分流群管理员、儿童肿瘤医生整理项目、提议病理专家问答上线、协助各小组对接家属和收集资料。

作者 | 赵冰清（美国斯坦福大学遗传学和基因组学博士后）

林琳（荷兰皇家科学院Hubrecht研究所博士后）

CC（向日葵儿童志愿者）

特别感谢CC提供的患者群信息，感谢滑膜肉瘤病友群分享实际就医经验。

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